Geförderte Projekte 2021

Projektzusagen

In 2021 hat die Deutsche Kinderkrebsstiftung insgesamt ca. acht Millionen Euro für 25 neue Forschungsprojekte ausgegeben.
Alle zielen darauf, Krebs bei Kindern besser behandeln zu können. In folgender Auflistung finden Sie die einzelnen Projekte sortiert nach den Förderschwerpunkten der Deutschen Kinderkrebsstiftung.

 

Projekte im Behandlungsnetzwerk HIT

Das Behandlungsnetzwerk HIT für Kinder und Jugendliche mit Hirntumoren ist in dieser Form weltweit einzigartig. Es wird seit über 20 Jahren von der Deutschen Kinderkrebsstiftung gefördert.
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HIT- Klinische Studien und Register
Die Deutsche Kinderkrebsstiftung fördert bundesweit klinische Studien und Register der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH). Deutschlandweit können so neun von zehn Kindern und Jugendlichen mit Krebserkrankungen in kontrollierten Studien behandelt werden. Sie erhalten so die bestmögliche verfügbare Therapie.

Im HIT-Netzwerk sind in 2021 folgende klinische Studien und Register neu gefördert worden:

EuRbG 2018:
A phase II prospective international multicenter clinical trial for eyes with relapsed retinoblastoma, with randomization depending on the site of relapse or on previous treatment

EudraCT:
2020-002690-97

Förderzeitraum:
5 Jahre

Mittelbereitstellung:
293.067,00 €

Förderkennzeichen:
DKS 2021.23

Projektleitung:
PD Dr. med. Petra Ketteler
Universitätsklinikum Essen, Klinik für Kinderheilkunde III

Kurze Projektbeschreibung:
Mit 50 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland ist das Retinoblastom der häufigste Augentumor im Kindesalter. Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate liegt bei über 95%, aber viele Patienten sind lebenslang durch ein eingeschränktes Sehvermögen und Langzeitschäden der Therapie beeinträchtigt. Die Hälfte der Kinder mit Retinoblastom trägt zudem ein Tumorprädispositionssyndrom, ein sogenanntes erbliches Retinoblastom. Kinder mit erblichem Retinoblastom haben ein erhöhtes Risiko, in der Kindheit mehrere Retinoblastome in beiden Augen und später im Leben auch andere Tumore außerhalb des Auges zu entwickeln. In Deutschland wird das Retinoblastom bei den meisten Patienten so früh erkannt, dass der Tumor noch auf das Auge begrenzt ist. In diesem lokalisierten Stadium der Tumorerkrankung kann das Retinoblastom mit augenerhaltenden Therapien behandelt werden, um das Auge und das Sehvermögen zu erhalten. Dies ist besonders wichtig für Patienten, die an Retinoblastomen in beiden Augen erkrankt sind. Zur augenerhaltenden Behandlung von Retinoblastomen stehen vielfältige Therapieoptionen zur Verfügung. Diese Behandlungsoptionen variieren in ihren Erfolgsraten und im Spektrum der Langzeitfolgen. Bei ca. einem Drittel der Patienten treten nach augenerhaltender Behandlung Rezidive oder neuen Tumore auf. In den letzten 15 Jahren wurden zur Behandlung des Retinoblastoms die intravitreale und die intraarterielle Applikation von Chemotherapie entwickelt. Bisher wurden die Wirksamkeit und die Nebenwirkungen dieser Therapien nur in wenigen prospektiven klinischen Studien untersucht. Insbesondere zur Behandlung eines Rezidives mit intravitrealer und intraarterieller Chemotherapie, gibt es keine Daten aus prospektiven randomisierten Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung erfordert die Durchführung von prospektiven Studien eine internationale Zusammenarbeit. Die EuRbG 2018 ist eine europäische klinische Phase II-Studie zur Behandlung von Augen mit rezidivierten intraokularen Retinoblastom. Die Studie ist seit September 2020 zur Rekrutierung von Patienten am CHUV in Lausanne, dem nationalen Zentrum für Retinoblastombehandlung in der Schweiz, geöffnet. In EuRbG 2018 sollen Wirksamkeit und Nebenwirkungen der Behandlung von Patienten mit rezidivierten Retinoblastomen durch die lokale Anwendung von unterschiedlichen Chemotherapeutika als intravitreale Gabe (Behandlungsarm 1) oder als intraarterielle Gabe (Behandlungsarm 2 und 3) untersucht werden. Die Zuordnung eines Patienten in den jeweiligen Behandlungsarm ist abhängig von der Lokalisation des rezidivierten Tumors und der Vorbehandlung. Zwei der Behandlungsarme (Behandlungsarm 1 und 2) beinhalten eine Randomisierung zwischen verschiedenen Chemotherapeutika. Geplant ist innerhalb von drei Jahren insgesamt ca. 200 Patienten zu rekrutieren und für weitere zwei Jahre nachzuverfolgen. Frühe, mittel- und langfristige Nebenwirkungen werden im Detail erfasst und dokumentiert. Daher ist u.a. eine weitere Langzeitdatenerfassung nach zehn Jahren geplant. EuRbG 2018 soll in den nationalen Zentren für die Retinoblastombehandlung in Deutschland, Frankreich, Italien, Spanien und dem Vereinigten Königreich in 2021 zur Rekrutierung geöffnet werden.

Aufstockung HIT-HGG-2013 und Register
International cooperative Phase III trial of the HIT-HGG study group for the treatment of high grade glioma, diffuse intrinsic pontine glioma, and gliomatosis cerebri in children and adolescents < 18 years

EudraCT-Nr.:
2013-004187-56

Förderzeitraum:
8 Monate: 01.08.2021 bis 31.03.2022

Mittelbereitstellung:
85.521,85 €

Förderkennzeichen:
ERG 2 zu DKS 2015.17

Projektleitung:
Prof. Dr. med. Christof Kramm
Universitätsmedizin Göttingen, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin

Kurze Projektbeschreibung:
In der klinischen Studie HIT-HGG-2013 wird seit Juli 2018 untersucht, ob der Zusatz des Histondeacetylase-Inhibitors Valproat (=Valproat-Behandlungsarm) und der Zusatz des Autophagie-Inhibitors Chloroquin (=Chloroquin-Behandlungsarm) jeweils eine Wirkungsverstärkung der Standard-Radiochemotherapie mit Temozolomid bewirkt bei Kindern und Jugendlichen mit einem neu diagnostizierten bösartigen Hirntumor aus der Gruppe der hochgradigen Gliome. Bei den Tumoren handelt es sich um das Glioblastom (WHO Grad IV), das diffuse Mittelliniengliom (H3K27M mutiert (WHO Grad IV)), das diffuse intrinsische Ponsgliom (WHO Grad IV), das anaplastische Astrozytom (WHO Grad IV) und die Gliomatosis cerebri.
Leider musste der Chloroquin-Behandlungsarm der Studie HIT-HGG-2013 im August 2019 geschlossen werden, da der Vertrieb der Prüfmedikation Chloroquinphosphat eingestellt wurde. Die Studie wird seitdem nur noch mit dem Valproat-Behandlungsarm fortgeführt. Der ursprünglich vorgesehene Vergleich der beiden Behandlungsarme ist damit leider nicht mehr möglich. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit des VPA-Behandlungsarms wird aber – wie geplant- mit der historischen Kontrollgruppe (Patienten mit den gleichen Tumorerkrankungen aus der klinischen Vorgängerstudie HIT-HGG-2007, die nur mit Temozolomid-Radiotherapie ohne Zusatz behandelt worden sind), verglichen.
Durch die Abänderung des Studiendesigns (Schließen des Chloroquin-Behandlungsarmes) und auch aufgrund der Corona-Pandemie wird eine Verlängerung der Aufnahme von neuen Patienten notwendig, und zwar bis zum 30.11.2023. Die Laufzeit der gesamten Studie wird sich dadurch um ein Jahr, bis zum 31.12.2024, verlängern.

Verlängerung HIT-HGG-2013
International cooperative Phase III trial of the HIT-HGG study group for the treatment of high grade glioma, diffuse intrinsic pontine glioma, and gliomatosis cerebri in children and adolescents < 18 years

EudraCT-Nr.:
2013-004187-56

Förderzeitraum:
2,9 Jahre: 01.04.2022 bis 31.12.2024

Mittelbereitstellung:
557.561,98 €

Förderkennzeichen:
ERG 3 zu DKS 2015.17

Projektleitung:
Prof. Dr. med. Christof Kramm
Universitätsmedizin Göttingen, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin

Kurze Projektbeschreibung:
In der klinischen Studie HIT-HGG-2013 wird seit Juli 2018 untersucht, ob der Zusatz des Histondeacetylase-Inhibitors Valproat (=Valproat-Behandlungsarm) und der Zusatz des Autophagie-Inhibitors Chloroquin (=Chloroquin-Behandlungsarm) jeweils eine Wirkungsverstärkung der Standard-Radiochemotherapie mit Temozolomid bewirkt bei Kindern und Jugendlichen mit einem neu diagnostizierten bösartigen Hirntumor aus der Gruppe der hochgradigen Gliome. Bei den Tumoren handelt es sich um das Glioblastom (WHO Grad IV), das diffuse Mittelliniengliom (H3K27M mutiert (WHO Grad IV)), das diffuse intrinsische Ponsgliom (WHO Grad IV), das anaplastische Astrozytom (WHO Grad IV) und die Gliomatosis cerebri.
Leider musste der Chloroquin-Behandlungsarm der Studie HIT-HGG-2013 im August 2019 geschlossen werden, da der Vertrieb der Prüfmedikation Chloroquinphosphat eingestellt wurde. Die Studie wird seitdem nur noch mit dem Valproat-Behandlungsarm fortgeführt. Der ursprünglich vorgesehene Vergleich der beiden Behandlungsarme ist damit leider nicht mehr möglich. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit des VPA-Behandlungsarms wird aber – wie geplant- mit der historischen Kontrollgruppe (Patienten mit den gleichen Tumorerkrankungen aus der klinischen Vorgängerstudie HIT-HGG-2007, die nur mit Temozolomid-Radiotherapie ohne Zusatz behandelt worden sind), verglichen.
Durch die Abänderung des Studiendesigns (Schließen des Chloroquin-Behandlungsarmes) und auch aufgrund der Corona-Pandemie wird eine Verlängerung der Aufnahme von neuen Patienten notwendig, und zwar bis zum 30.11.2023. Die Laufzeit der gesamten Studie wird sich dadurch um ein Jahr, bis zum 31.12.2024, verlängern.

HIT-LOGGIC-Register:
Prospektives multizentrisches Register für Kinder und Jugendliche mit einem niedrig-gradigen Gliom (Fortsetzung zu DKS 2019.06)

Förderzeitraum:
2 Jahre: 01.06.2021 bis 31.05.2023

Mittelbereitstellung:
500.000,00 €

Förderkennzeichen:
DKS 2021.03

Projektleitung:
PD Dr. Pablo Hernáiz Driver
Charité-Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow Klinikum, Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Onkologie/Hämatologie

Kurze Projektbeschreibung:
Die niedrig-gradigen Gliomen des Kindes- und Jugendalters (Low-grade Gliome = LGG) sind mit 40-50% die häufigsten Hirntumoren dieser Altersstufen. Die Ziele des HIT-LOGGIC-Registers sind
• die Erfassung sowie Dokumentation der klinischen Daten aller Patienten in Deutschland
• die Referenzierung aller diagnostischen und therapeutischen Schritte während des gesamten Erkrankungsverlaufs
• die Standardisierung der Nachsorge sowie die Beratung der Studienzentren.
“LGG” umfasst eine breite Gruppe WHO Grad I und II Tumoren glialen Ursprungs. die sich durch verschiedene Mutationen eines bestimmten Signalwegs unterscheiden. Über 90 Prozent der erkrankten Kindern überleben den Tumor bis zu zehn Jahre nach Diagnose. Mehrere Patienten überleben mit einem Resttumor. Sie können durch mehrfache Operationen und nicht chirurgische Therapien chronisch belastet sein.
Die Hauptfrage, die im HIT-LOGGIC-Register in der Zusammenschau mit molekularbiologischen Daten aus der biomedizinischen Datenbank von Professor Witt, der LOGGIC Core Bioclinical Databank beatwortet werden soll ist, welcher Patient unter welchen Umständen zu welchem Zeitpunkt eine Behandlung braucht. In Anbetracht der langsamen Wachstumsrate mit Phasen des Wachstumsstillstands ist diese Entscheidung in vielen Fällen nicht einfach. Die aktuellen Behandlungsempfehlungen des Registers basieren auf den Definitionen und Ergebnissen der Deutschen und Europäischen Vorläuferstudien und -register. In fast allen Fällen einer nicht chirurgischen Therapie wird altersunabhängig primär empfohlen, eine Strahlenbehandlung zu vermeiden. Die klinischen und molekularbiologischen Daten werden im HIT-LOGGIC-Register kontinuierlich statistisch ausgewertet. Somit kann die Studienzentrale jederzeit noch individueller als bisher die Studienzentren und Patienten zum einzelnen Behandlungszeitpunkt beraten. Ein weiteres Ziel ist die längere und bessere Überlebenszeit. Die kontinuierliche Erfassung der molekularbiologischen Daten ermöglicht es, die Patienten frühzeitig gezielt laufenden klinischen Studien zuzuführen. Durch Kooperation mit dem kinderneurochirurgischen Referenzpanel soll die neurochirurgische Versorgung der Patienten flächendeckend in Deutschland erfasst und verbessert werden. Aus neuropädiatrischer Sicht wird der Aspekt der Epilepsie infolge einer LGG-Erkrankung erfasst, um den Verlauf dieser häufigen Erkrankungskomplikation zu verbessern. Das Register beteiligt sich zudem aktiv an weiteren verschiedenen Begleitstudien.

KRANIOPHARYNGEOM Registry 2019
Register für Kinder und Jugendliche mit Kraniopharyngeom, Xanthogranulom, Zysten der Rathketasche, Meningeom, Hypophysenadenom, Arachnoidalzysten
(Fortsetzung zu DKS 2018.20)

Förderzeitraum:
3 Jahre: 01.07.2021 bis 30.06.2024

Mittelbereitstellung:
75.000,00 €

Förderkennzeichen:
DKS 2021.12

Projektleitung:
Prof. Dr. med. Hermann Müller
Klinikum Oldenburg AöR, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin

Kurze Projektbeschreibung:
Kraniopharyngeome sind seltene, gutartige Hirntumore der vorderen Schädelgrube, die in Deutschland jährlich bei etwa 25 bis 30 Kindern und Jugendlichen diagnostiziert werden. Aufgrund der anatomischen Nähe zu Sehnerv, Hypothalamus und Hirnanhangsdrüse kommt es durch das Tumorwachstum oder die Therapie häufig zu Langzeitfolgen mit einer deutlichen Einschränkung der Lebensqualität. Insbesondere bei einer Schädigung des Hypothalamus sind häufig schwere endokrine, kognitive und sozial-emotionale Defizite sowie eine starke Gewichtszunahme zu beobachten (hypothalamische Adipositas). Mit zunehmenden Fortschritten der Hirntumortherapie, immer besserer Tumorkontrolle und deutlich verbesserten Überlebenschancen hat in den letzten Jahren auch das Forschungsinteresse an Langzeitfolgen zugenommen.

Das vorliegende Register KRANIOPHARYNGEOM Registry 2019 hat folgende Ziele:
• Sammlung epidemiologischer Daten
• Sammlung von Informationen über die Behandlung und das Behandlungsergebnis sowie retrospektive Auswertung des Zusammenhangs zwischen Intervention und Ergebnis
• Erfassung von Spätfolgen und Lebensqualität
• Beurteilung der Qualität der Behandlung durch Datensammlung, Datenüberprüfung und Beratung durch das Registerzentrum und die Referenzeinrichtungen
• Schaffung einer Tumorbank als Grundlage für zukünftige biologische Forschungsvor-haben zur Identifizierung neuer Risikofaktoren und Angriffspunkte für zielgerichtete Therapeutika

Aufgrund ihrer Seltenheit gibt es in einem einzelnen kinderonkologischen Zentrum kaum umfassende Erfahrung bei der Betreuung dieser Patienten. Daher ist die überregionale Betreuung durch ein Kompetenzteam bestehend aus Kinderonkologen, Kinderendokrinologen, (Pädiatrischen) Neurochirurgen, Pathologen, Molekularbiologen, Humangenetikern und Strahlentherapeuten erforderlich. Diagnostik und Therapie erfolgen diagnoseorientiert und individualisiert in interdisziplinärer Zusammenarbeit der betroffenen Fachdisziplinen. Basierend auf den Ergebnissen der multizentrischen Studien Hit-Endo und KRANIOPHARYNGEOM 2000/2007 werden Kinder mit Kraniopharyngeom in Deutschland nach Therapieempfehlungen der GPOH-Kraniopharyngeom-Gruppe betreut und seit 2000 in GPOH-Studien erfasst.

Die einheitliche Erfassung der Patienten in einem speziellen Register bildet darüber hinaus den Grundstein für eine zukünftige Harmonisierung der Betreuung im internationalen Rahmen. Auf der Grundlage der bisher gesammelten Daten und der internationalen Fachliteratur werden präzisierte interdisziplinäre Therapieempfehlungen erarbeitet und aktualisiert, die die weitere Betreuung dieser Patienten verbindlich nach GCP-Kriterien vorgeben, jedoch nicht Bestandteil des Registers sind.
Das KRANIOPHARYNGEOM Register 2019 ist die Grundlage für eine weitere wissenschaftliche Bearbeitung dieser seltenen Erkrankung im Kindesalter.

Primäres Ziel des vorliegenden Projektes ist es, durch weitere finanzielle Unterstützung die Arbeit des GPOH-Registers für Kraniopharyngeome sowie Xanthogranulome, Zysten der Rathketasche, Meningeome, Hypophysenadenome, Arachnoidalzysten bei Kindern und Jugendlichen sicherzustellen und die bestehende Infrastruktur hinsichtlich Erfassung und Referenzbeurteilung aufrecht zu erhalten.

I-HIT-MED
Ein internationales Register für Patienten mit Medulloblastom, Ependymom, ZNS-PNET, Pineoblastom und internationales CPT-SIOP-Register
(Fortsetzung zu DKS 2019.07)

Förderzeitraum:
2 Jahre: 01.01.2022 bis 31.12.2023

Mittelbereitstellung:
276.800,00 €

Förderkennzeichen:
DKS 2021.24

Projektleitung:
1) Prof. Dr. med. Stefan Rutkowski, Universitätsklinikum Eppendorf (UKE), Klinik für pädiatrische Hämatologie und Onkologie
2) Dr. med. Uwe Kordes, Universitätsklinikum Eppendorf (UKE), Klinik für pädiatrische Hämatologie und Onkologie

Kurze Projektbeschreibung:
Hirntumoren sind mit ca. 400 bis 500 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland die zweithäufigste Tumorerkrankung im Kindesalter. Die HIT-MED Studiengruppe beschäftigt sich im Mandat der Gesellschaft für pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) wissenschaftlich mit den häufigsten malignen Hirntumoren: dies ist die Mehrheit der embryonalen Tumoren des ZNS, Ependymomen, sowie mit Choroid-Plexus-Tumoren (CPT). An diesen Erkrankungen zusammen erkranken insgesamt ca. 130 Patienten in Deutschland pro Jahr.
Unser Ziel ist eine Verbesserung der Überlebensraten durch klinische und biologische Forschung sowie eine Reduktion von Spätfolgen.
Um dieses Ziel zu erreichen, entwickelt die HIT-MED Studiengruppe gemeinsam mit europäischen Partnern kooperative klinische Studien (z.B. die durch die Deutsche Kinderkrebsstiftung geförderte Studie SIOP PNET 5 MB, SIOP Ependymoma II und HR-MB). Leider kann nicht jedem Patienten die Teilnahme an einer klinischen Studie angeboten werden. Trotzdem sollten auch Daten von Patienten außerhalb von Studien für den wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn genutzt werden können. Hierfür betreiben wir das I-HIT-MED Register und das CPT-SIOP-Register, in dem Daten zur Diagnose und den klinischen Verläufen von Patienten außerhalb klinischer Studien gesammelt und ausgewertet werden.
Konkret arbeiten wir aktuell daran, die Bedeutung moderner molekularer Klassifikationsmethoden für die Prognose der Patienten besser zu verstehen. Bei der Untersuchung von Proben kindlicher Hirntumoren werden kontinuierlich neue Gruppen beschrieben (z.B. Subgruppen innerhalb der sonic-hedgehog (SHH)-aktivierten Medulloblastome [iSHH-I und iSHH-II], acht Subtypen der non-WNT/non-SHH Medulloblastome, Subgruppen der Embryonalen Tumoren, drei Subtypen der CPT), wofür wir molekulare Daten aus Kooperationsprojekten mit den klinischen Daten der uns gemeldeten Patienten verknüpfen und klinische Konsequenzen hieraus ableiten. Weiterhin arbeiten wir auch mit kooperierenden Institutionen an unserem Verständnis von Spätfolgen der Erkrankung (konkret aktuell: endokrinologische Spätfolgen und Entstehung von Zweitmalignomen), für die die prospektive, zentrale Dokumentation der Daten extrem wichtig ist.
Die hierbei gewonnenen Daten nutzen wir zum einen für die Planung kommender Studien in der pädiatrischen Neuro-Onkologie. Z.B. hatten aktuelle Daten aus dem laufenden Register einen relevanten Einfluss auf das Konzept unserer Studie zu Infant Medulloblastomen. Gleichzeitig nutzen wir die Daten aus dem Register für die Beratung in oft komplexen Patientenfällen. Häufige Konsultationsanlässe sind z.B. ein vom erwarteten Behandlungsverlauf abweichender Verlauf oder eine untypische Kombination molekularer Befunde, die nicht zur klassischen Risikostratifizierung passen. Weil diese Situationen immer sehr kleine Patientengruppen betreffen, ist nur durch die Kooperation von vielen Zentren eine Erfassung möglich, wofür das I-HIT-MED bzw. das SIOP-CPT Register die Basis sind.

HIT-Translationale Forschung
Translationale Projekte sind wissenschaftliche Projekte, die neue Behandlungsansätze und diagnostische Methoden identifizieren. Ihre Ergebnisse sollen rasch in die medizinische Versorgung einfließen können. Das Ziel ist, immer bessere und schonendere Therapien zu entwickeln, damit noch mehr krebskranke Kinder und Jugendliche überleben – mit möglichst geringen Spätfolgen.

Im HIT-Netzwerk sind in 2021 folgende translationale Projekte neu gefördert worden:

Making H3K27M a druggable target in DIPG:
Development of a combined inhibition strategy for H3K27M-specific epigenetic writers, readers, and erasers

Förderzeitraum:
2 Jahre: 01.10.2021 bis 30.09.2023

Mittelbereitstellung:
97.500,00 €

Förderkennzeichen:
DKS 2021.08

Projektleitung:
1) Dr. rer. nat. Maria Wiese, Universitätsmedizin Göttingen, Experimentelle Pädiatrische Neuroonkologie, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
2) Prof. Dr. med. Christof Kramm, Universitätsmedizin Göttingen, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin

Kurze Projektbeschreibung:
H3K27M als medikamentöser Angriffspunkt in DIPG: Entwicklung einer Kombinationsstrategie zur Hemmung von H3K27M-spezifischen epigenetischen Writer, Reader und Eraser.
In Deutschland erkranken jährlich etwa 30 Kinder an einem „diffus intrinsischen Ponsgliom“ (DIPG), einem besonders bösartigen Hirntumor mit einem 5-Jahres-Überleben von nur ca. 2%. DIPG weisen eine besonders aggressive Tumorbiologie sowie eine ausgeprägte Bestrahlungs- und Chemotherapie-Resistenz auf. Darüber hinaus tragen 85% aller DIPG eine Mutation in einem Histon-Gen (Mutation: H3K27M), die wahrscheinlich maßgeblich zum aggressiven Phänotyp beiträgt. Histone sind wichtige regulatorische Proteine, um die die DNA gewickelt wird und deren chemische Veränderung (= epigenetische Modifikation) das Ablesen von Genen (= Genexpression) kontrolliert. Sogenannte „Writer“ („Schreiber“) bewirken diese Modifikationen an den Histonen, wodurch es zur Verdichtung oder Entspannung der DNA kommt. Entspannte DNA macht das Ablesen von Genen erst möglich: Sogenannte „Reader“ („Leser“) binden an die Histon-Modifikationen und steuern direkt die Genexpression. „Eraser“ („Radierer“) entfernen die Modifikationen wieder. Die Funktion von „Writer“, „Reader“ und „Eraser“ wird in normalen Zellen gut balanciert, um den ungestörten „normalen“ Ablauf der Genxpression sicherzustellen.
In DIPG allerdings wird durch die H3K27M-Histon-Mutation an einer wichtigen Schaltstelle das gesamte epigenetische Gleichgewicht verschoben. Durch die hieraus entstehende veränderte Genexpression entwickelt sich das aggressive Tumorwachstum. In einem von uns entwickelten isogenen DIPG-Modell, das sich bei identischem genetischen Hintergrund lediglich durch das Vorhandensein/Nichtvorhandensein der H3K27M-Mutation unterscheidet, zeigen sich die Funktion einzelner „Writer“ und „Reader“ in DIPG-Zellen mit H3K27M-Mutation deutlich unterschiedlich im Vergleich zu den isogenen DIPG-Zellen ohne Mutation. Durch die kombinierte therapeutische Hemmung solcher H3K27M-abhängiger „Writer“, „Reader“ und „Eraser“ könnte so erstmalig ein H3K27M-spezifischer zielgerichteter Therapieansatz für mutierte DIPG zur Verfügung stehen.
Allerdings ist zum Zusammenwirken von H3K27M-abhängigen „Writer“, „Reader“ und „Eraser“ in DIPG bisher sehr wenig bekannt. Deshalb hat das hier vorgestellte Projekt zunächst die systematische Untersuchung der „Writer“, „Reader“ und „Eraser“ in Bezug auf ihr Zusammenwirken in DIPG zum Ziel. Durch die Untersuchung in unserem isogenen DIPG-Modell können wir Inhibitoren der verschiedenen „Writer“, „Reader“ und „Eraser“ alleine und in Kombination dahingehend untersuchen, ob der sich ableitende Therapieeffekt spezifisch für die H3.3K27M-Mutation ist oder auch unabhängig von der Mutation auftritt. Nur H3.3K27M-spezifische Therapieansätze werden dann anschließend auch noch in Kombination mit Bestrahlung und Chemotherapie bezüglich einer verstärkten Wirksamkeit auf DIPG-Zellen untersucht, um eine möglichst umfassende Strategie zu entwickeln, die zukünftig an der traurigen Situation der Kinder mit DIPG etwas ändern könnte.

Targeting the long noncoding RNA OTX2-AS1 in pediatric medulloblastoma

Förderzeitraum:
2 Jahre: 01.02.2022 bis 31.01.2024

Mittelbereitstellung:
121.870,00 €

Förderkennzeichen:
DKS 2021.20

Projektleitung:
1) Dr. rer. med. Nan Qin, Universitätsklinikum Düsseldorf, Klinik für Kinder-Onkologie, Hämatologie und klinische Immunologie
2) Prof. Dr. Marc Remke, Universitätsklinikum Düsseldorf, Klinik für Kinder-Onkologie, Hämatologie und klinische Immunologie

Kurze Projektbeschreibung:
Maligne Hirntumoren sind die führende Ursache von krebsbedingter Mortalität im Kindes- und Jugendalter. Das Medulloblastom ist dabei der häufigste bösartige pädiatrische Hirntumor, der mit chirurgischer Resektion, Strahlentherapie und Multi-Agent-Chemotherapie behandelt wird. Mehr als ein Drittel der Kinder mit Medulloblastom verstirbt trotz multimodaler Therapie innerhalb von fünf Jahren nach der Diagnose und bei den Überlebenden kommt es zu erheblichen Langzeitfolgen. Daher besteht ein dringender Bedarf neue therapeutischer Zielstrukturen zu identifizieren, um eine bessere Therapie entwickeln zu können. Während proteincodierende Gene beim Medulloblastom seit langem untersucht werden, ist über die Funktionen langer nichtcodierenden RNAs (lncRNAs) bei dieser Erkrankung wenig bekannt. In unserer Pilotstudie fanden wir zunächst eine neuartige Co-Amplifikation zwischen OTX2 (kodierendes Gen) und OTX2-AS1 (nicht kodierendes Gen). Dabei ist OTX2 ein wichtiger Transkriptionsfaktor, der für die aggressive Medulloblastom-Proliferation essentiell ist. Mittels lentiviral-basierter stabiler Überexpression fanden wir heraus, dass eine hohe Expression von OTX2-AS1 die Proliferation und Migration von Medulloblastomzellen signifikant anregt. Zusätzlich fanden wir heraus, dass OTX2-AS1 ein Defizit in der oxidativen Phosphorylierung und der mitochondrialen Atmung verursachen kann, was möglicherweise die Tumorgenese fördert. Zusammengenommen deuten diese Beobachtungen darauf hin, dass OTX2-AS1 eine entscheidende Rolle bei der Initiation und Progression des Medulloblastoms spielen könnte. Unser Ziel ist es, die lncRNA OTX2-AS1 als wichtige Treiber der Medulloblastom-Tumorentwicklung zu verifizieren und als potentielle therapeutische Zielstruktur zu etablieren. Dieses Ziel soll erreicht werden mittels zwei komplementären Strategien: i) mit Hilfe der bereits bei uns etablierten RNA-Protein-Pulldown und Proteomics-Analysen können potenziellen Bindungspartner von OTX2-AS1 identifiziert werden, um die Mechanismen mit denen OTX2-AS1 die aggressive Tumorbiologie antreibt, zu identifizieren und ii) mit Hilfe eines Hochdurchsatz-Wirkstoffscreening wollen wir Arzneimittelkandidaten identifizieren, um neue OTX2-AS1-bezogene molekulare Wege und gezielte therapeutische Interventionen zu erkennen. Anschließend sollen die identifizierten Wirkstoffe auch in vivo validiert werden. Zusammengenommen werden diese Experimente einen neuen, wichtigen pathogenetischen Faktor und ein funktionelles Netzwerk einer klinisch-relevanten lncRNA bei der Entstehung von Medulloblastomen beschreiben und möglicherweise eine neuartige therapeutische Interventionsstrategie für Patienten mit diesen aggressiven Hirntumoren identifizieren können.

Register

Register zur Erfassung von seltenen Tumoren bei Kindern und Jugendlichen
STEP 2.0
(Fortsetzung zu DKS 2018.18 A/B)

Förderzeitraum:
3 Jahre: 01.01.2022 bis 31.12.2024

Mittelbereitstellung:
445.581,00 €

Förderkennzeichen:
DKS 2021.05 A/B

Projektleitung:
1) Prof. Dr. med. Dominik T. Schneider, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Westfälisches Kinderzentrum, Klinikum Dortmund gGmbH
2) PD Dr. med. Ines B. Brecht, Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Tübingen

Kurze Projektbeschreibung:
Den Aktivitäten nationaler und internationaler Arbeitsgruppe zu besonders seltenen Tumoren ist es zu verdanken, dass die klinisch und biologisch äußerst heterogenen seltenen Tumoren allmählich ihren Status als „orphan diseases“ zu verlieren beginnen. So hat es die 2006 gegründete Arbeitsgruppe „Seltene Tumorerkrankungen in der Pädiatrie“ (STEP) der GPOH geschafft, die klinische Versorgungssituation durch den Aufbau eines interdisziplinären und internationalen Kompetenznetzwerks signifikant zu verbessern. Seit dem Start der prospektiven Patientenerfassung in das STEP-Register (2012), ebenfalls dank der Unterstützung der Kinderkrebsstiftung, konnten bis Ende 2020 605 Patienten prospektiv erfasst werden. Das STEP Register hat somit eine mit anderen GPOH Studien und Registern vergleichbare Größe erreicht.
In der letzten Förderperiode wurde zudem die Dokumentation mittels MARVIN etabliert, und es wurde die Grundlage für einen Datenaustausch mit anderen europäischen Arbeitsgruppen gelegt. Parallel wurde ein nationales und internationales Netzwerk entwickelt, so dass die Patienten auf Grundlage von international abgestimmten Empfehlungen und nach einer individuellen Beratung im wöchentlichen interdisziplinären Tumorboard für Seltene Tumoren behandelt werden können. Zudem wurde eine Reihe von klinischen Auswertungen vorangebracht, welche derzeit in international konsentierte Empfehlungen für Diagnostik und Therapie umgesetzt werden.
Mit der Antragstellung sollen die Fortführung und Weiterentwicklung des STEP Registers 2.0 ermöglicht werden. Die MARVIN Datenbank ermöglicht präzise dokumentierte Daten und bildet die Grundlage für weitere entitätsspezifischen Analysen. Die Datenbank wird im Rahmen eines europäischen Netzwerkprojektes kompatibel zu anderen nationalen Datenbanken für seltene Tumoren sein, so dass weiterführende Analysen ermöglicht werden.
Aufgrund der Seltenheit der Entitäten und dem dadurch bedingten Mangel an Tumorproben stellen der Aufbau einer Gewebebank als Grundlage von molekulargenetischen Projekten eine besondere Herausforderung dar. Das Angebot eines “Molecular- und ImmunoProfiling” an der Universitätskinderklinik Tübingen und des INFORM-Registers soll einerseits die Etablierung einer Routine für die klinischen und wissenschaftlichen Analysen und andererseits die Diskussion der Ergebnisse im Sinne einer individualisierten Beratung fördern. Vor allem Patienten mit seltenen Tumoren in fortgeschrittenen Stadien sollen im Falle eines Versagens der Primärtherapie einen schnellen Zugang zu innovativen zielgerichteten Therapien erhalten. Auch nach dem erfolgreichen Aufbau von Strukturen für Kinder und Jugendliche mit besonders seltenen Erkrankungen gilt unverändert: Kein Patient sollte einen Nachteil erleiden, nur weil seine Erkrankung selten ist. Das STEP Register stellt eine bestmögliche Diagnostik und Therapie von Kindern und Jugendlichen innerhalb der kinderonkologischen Versorgungsstrukturen sicher. Das STEP Register ist daher – auch aufgrund der intensiven Beratungstätigkeit – aus dem Netzwerk der GPOH nicht mehr wegzudenken. Durch weitere wissenschaftliche Auswertungen auf Grundlage der wachsenden Registerdatenbank und durch die Entwicklung von Behandlungsempfehlungen soll die Behandlung kontinuierlich weiter optimiert werden, so dass die STEP Patienten am wissenschaftlichen Fortschritt partizipieren.

Weiterentwicklung, laufender Betrieb und Forschungsaktivitäten des pädiatrischen Stammzellregisters (PRSZT)
(Fortsetzung zu DKS 2019.12)

Förderzeitraum:
2 Jahre: 01.02.2022 bis 31.01.2024

Mittelbereitstellung:
244.510,38 €

Förderkennzeichen:
DKS 2021.07

Projektleitung:
Dr. med. Rita Beier
Medizinische Hochschule Hannover, Päd. Hämatologie und Onkologie

Kurze Projektbeschreibung:
Das PRSZT hat sich 2021 in PRSZT (pädiatrisches Register für Stammzelltransplantation und Zelltherapie) umbenannt, um dem neuen Aufgabenspektrum und den geänderten Anforderungen auch im Namen gerecht zu werden. Das PRSZT wird seit 2019 von der Deutschen Kinderkrebsstiftung großzügiger Weise als Strukturmaßnahme gefördert, wobei die Aufgaben weiterhin vielfältig sind. Die einzelnen Aufgaben sind: Dokumentation der pädiatrischen Stammzelltransplantationen und nun auch der Zelltherapien in Deutschland, Unterstützung von Anfragen und Auswertungen für wissenschaftliche Fragestellungen, eigene wissenschaftliche Auswertungen und die Übermittlung der Transplantationsdaten an das europäische Register zur Stammzelltransplantation (EBMT). In der aktuellen Förderperiode (2019-2021) wird die Implementation des neuen Datensatzes für die Car-T-Zelltherapie und Gentherapie erfolgen und durch die Förderung einer ärztlichen Mitarbeiterin können auch eigene Forschungsprojekte bearbeitet werden.
Pädiatrische Stammzelltransplantationen werden in Deutschland entitätsspezifisch (z.B. AML-SCT BFM-Register) erfasst oder in das PRSZT dokumentiert. Diese Daten dienen dem gemeinsamen Jahresbericht über die pädiatrische Transplantationsaktivität in Deutschland und der Übermittlung der Daten an die EBMT. Die Aufgabe des PRSZT besteht in der Zusammenführung der Daten für die gemeinsame Auswertung und der Erstellung der entsprechenden Jahresberichte. Bei diesen Auswertungen ist zu beachten, dass hierbei neben der Plausibilitätsprüfung der Daten aus den unterschiedlichen Quellen auch die Korrektheit der Zusammenfassung der Daten eine aufwändige Situation ist. Neben der Übertragung der Daten ist der Schutz der Daten (sofern diese Interessen von Studienleitern oder Registerleitern betreffen) eine der wichtigsten Aufgaben des PRSZT.
Aktiv werden vom PRSZT wissenschaftliche Fragestellungen unterstützt, wobei jeweils auch geprüft wird, ob Interessen von Studien- und/oder Registerleitern berührt werden. Diese Prüfung erfolgt gemeinsam mit dem Antragssteller. In der aktuellen Förderperiode haben wir einige Datenanalysen mit Daten des PRSZT unterstützt, wobei wir leider bedingt durch die Corona-Pandemie verzeichnen müssen, dass die jeweiligen Antragsteller nicht so konzentriert an der Auswertung arbeiten konnten (aufgrund von beruflichen und/oder privaten Gegebenheiten). Dies erforderte und erfordert mehr Unterstützung vom PRSZT.
Die neuen Therapieformen werden vermehrt eingesetzt, hierbei sind spezielle Zelltherapien (z.B. die Car-T-Zelltherapie bei der ALL) und auch Gentherapien zu nennen, während es hierfür produktspezifische Register gibt, wurde für akademische Studien ein entsprechender Basisdatensatz erstellt, der für entsprechende Auswertungen in Zukunft zur Verfügung steht.

GPOH-MET-Register
Maligne Endokrine Tumoren im Kindes- und Jugendalter – Seltene und heterogene Entitäten mit hohem Beratungsbedarf

Förderzeitraum:
2 Jahre: 01.01.2022 bis 31.12.2023

Mittelbereitstellung:
254.808,00 €

Förderkennzeichen:
DKS 2021.11 A/B

Projektleitung:
1) Dr. med. Antje Redlich, Otto von Guericke Universität Magdeburg, Medizinische Fakultät
Universitätskinderklinik Magdeburg, Päd. Hämatologie und Onkologie
2) PD Dr. med. Michaela Kuhlen, Universitätsklinikum Augsburg, Schwäbisches Kinderkrebszentrum, Klinik für Kinder und Jugendliche

Kurze Projektbeschreibung:
Maligne endokrine Tumoren (MET) im Kindesalter gehören zu den sehr seltenen Tumoren. MET sind heterogene Entitäten mit unterschiedlicher Klinik und Prognose. Im GPOH-MET Register werden Kinder und Jugendliche mit adrenokortikalen Tumoren (ACT), Phäochromozytomen/Paragangliomen (PPGL), differenzierten Schilddrüsenkarzinomen (DTC), medullären Schilddrüsenkarzinomen (MTC) und Neuroendokrinen Tumoren (NET) des Gastroenteropankreatischen Systems (GEP) systematisch erfasst. Jährlich werden 70-80 Kinder und Jugendliche in das Register gemeldet. Die Behandlung von Kindern mit MET erfolgt interdisziplinär. Aufgrund der Seltenheit besteht ein hoher interdisziplinärer Beratungsbedarf während der gesamten Diagnostik und Therapie.
Lokalisierte, komplett resezierbare MET haben in der Regel eine gute Prognose. Hier müssen die Reduktion von Komplikationen und therapiebedingten Langzeitfolgen wichtige Ziele in der Weiterentwicklung von Behandlungs- und Nachsorgekonzepten sein. Ein wichtiger Schritt auf diesem Weg ist die Etablierung eines „Referenzzentrum Nuklearmedizin“ zur Standardisierung der Radioiodtherapie und langfristig Erfassung und Reduktion von Spätfolgen.
Für Hochrisikopatienten (z.B. lokal fortgeschrittene und metastasierte ACC, MTC, PPGL) ist die Prognose weiterhin schlecht, viele Patienten versterben an ihrer Erkrankung. Für diese Patienten werden innovative Therapiekonzepte benötigt. Aufgrund der geringen Fallzahlen sind klinischen Studien aber nur für ausgewählte Patienten und Fragestellungen im internationalen Kontext möglich. Übergeordnetes Ziel ist es, möglichst viele Patienten in klinische Studien (Phase I-III) einzuschließen, um damit einerseits diesen Patienten innovative Therapieansätze mit größtmöglicher Patientensicherheit anbieten zu können und andererseits den bestmöglichen Erkenntnisgewinn zur Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten und -standards zu erzielen.

COSS-Register
Register für Kinder, Jugendliche und Erwachsene mit Osteosarkomen und biologisch verwandten Knochensarkomen

Förderzeitraum:
2 Jahre: 01.09.2021 bis 31.08.2023

Mittelbereitstellung:
220.000,00 €

Förderkennzeichen:
DKS 2021.13

Projektleitung:
Prof. Dr. med. Stefan Bielack
Klinikum Stuttgart – Olgahospital, Zentrum für Kinder-, Jugend- und Frauenmedizin, Pädiatrie 5 (Onkologie, Hämatologie, Immunologie)

Kurze Projektbeschreibung:
Das Register für Kinder, Jugendliche und Erwachsene mit Osteosarkomen und biologisch verwandten Knochensarkomen (COSS-Register) ist ein nicht-interventionelles, multizentrisches, internationales, klinisches und epidemiologisches Forschungsregister.

Im Rahmen des COSS-Registers möchten wir Daten zu Osteosarkomen und biologisch verwandten Knochensarkomen erfassen. Durch diese Datensammlung sollen wissenschaftliche Informationen und Erkenntnisse über die Erkrankung, ihren Verlauf, Prognose, Nachsorge und Langzeitfolgen gewonnen werden.
Neben der Sammlung von klinischen Daten, soll zusätzlich auch die Sammlung von Biomaterial-Proben (Tumorgewebe und Blutproben) in einer Biomaterialbank unterstützt werden, damit diese zu Forschungszwecken genauer untersucht werden können. An den gesammelten Biomaterialien sollen hierfür zell- und molekularbiologische Untersuchungen (unter Einhaltung der geltenden datenschutzrechtlichen und sonstigen Bestimmungen) zur Erforschung der Krankheitsentstehung, Prognose und Behandlungsmöglichkeiten durchgeführt werden.
Die von den Patienten zur Verfügung gestellten Biomaterialien werden dabei zunächst für Untersuchungen auf das Vorliegen von Keimbahnmutationen (vererbbaren Genveränderungen) sowie für die Sequenzierung/Analyse der gesamten Erbsubstanz (Auslesen von Informationen aus der menschlichen DNA) verwendet.
Werden im Rahmen dieser Untersuchungen vererbbare genetische Veränderungen erkannt, die im direkten Zusammenhang mit der Osteosarkomerkrankung stehen und für die Gesundheit des betroffenen Patienten von erheblicher Bedeutung sein können, so erfolgt eine Rückmeldung an den Spender der Biomaterialien (sofern eine Einwilligung hierzu vorliegt).

Cancer Predisposition Syndrome (CPS) Registry 01
Krebsprädispositionsregister
(Fortsetzung zu DKS 2019.13)

Förderzeitraum:
2 Jahre: 01.07.2022 bis 30.06.2024

Mittelbereitstellung:
442.400,00 €

Förderkennzeichen:
DKS 2021.25

Projektleitung:
1) Prof. Dr. med. Christian P. Kratz, MD Medizinische Hochschule Hannover, Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie
2) Prof. Dr. med. Stefan Pfister, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg

Kurze Projektbeschreibung:
In den letzten drei Jahrzehnten wurden genetische Ursachen einer Vielzahl von Erbkrankheiten entdeckt, die mit einem erhöhten Krebsrisiko einhergehen. Kinder aber auch Erwachsene, die im Zusammenhang mit diesen erblichen Erkrankungen Krebs entwickeln, unterscheiden sich von Patienten, die ohne diese Erkrankungen Krebs entwickeln. Um diese Patientengruppe optimal zu versorgen, müssen Fragen zu den Krebsrisiken, Risiko modifizierenden Faktoren, Krebsprävention, Früherkennung und Therapie beantwortet werden. In den ersten beiden Förderperioden haben wir ein Register für Patienten mit Krebsprädispositionssyndromen aufgebaut, eine informative Web-Ressource für Familien und Angehörige der Gesundheitsberufe erstellt und mehrere international anerkannte Entdeckungen gemacht. Bei der dritten Förderperiode geht es darum, dieses wichtige Forschungsfeld, bei dem es viele offene Fragen zu beantworten gibt, weiter auszubauen.

Klinische Studien

Randomisierte Phase III-Studie der Cooperativen Weichteilsarkom Studiengruppe für lokalisierte Hochrisiko-Rhabdomyosarkome und RMS-artige Weichteilsarkome bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen
(Fortsetzung zu DKS 2018.10)

EudraCT-Nr.:
2007-001478-10

Förderzeitraum:
2 Jahre: 01.07.2021 bis 31.12.2022

Mittelbereitstellung:
144.100,00 €

Förderkennzeichen:
DKS 2021.04

Projektleitung:
1) Prof. Dr. med. Ewa Koscielniak, Klinikum Stuttgart – Olgahospital, Zentrum für Kinder-, Jugend- und Frauenmedizin, Pädiatrie 5 (Onkologie, Hämatologie, Immunologie)
2) Prof. Dr. med. Thomas Klingebiel, Universitätskinderklinik Frankfurt, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin

Kurze Projektbeschreibung:
CWS-2007-HR stellt eine multizentrische Arzneimittelprüfung dar mit dem Ziel, die Behandlung für Patienten mit lokalisierten Hochrisiko-Rhabdomyosarkomen oder rhabdomyosarkomartigen Weichteilsarkomen, die am Ende einer multimodalen Standardtherapie eine komplette Remission erreicht haben, durch eine 6 Monate dauernde, orale Erhaltungstherapie zu verbessern. Die orale Dauertherapie mit den Medikamenten Trofosfamid, Idarubicin und Etoposid (O-TIE) wird dabei randomisiert mit dem Standard „keine weitere Therapie“ verglichen. Ziel ist es, die bei den meisten Patienten der Hochrisikogruppe verbliebene minimale residuelle Erkrankung zu eradizieren, somit die Rückfallrate zu senken und die Überlebenswahrscheinlichkeit zu erhöhen, ohne dass die Patienten durch schwere Nebenwirkungen zu sehr belastet werden. Der Gemeinsame Bundesauschuss hat angesichts der Relevanz der Studie erstmals in Deutschland die Kostenübernahme der Prüfmedikation genehmigt. Die Initiierung der CWS-2007-HR Studie in Deutschland, Österreich, Schweiz, Schweden und Polen erstreckte sich auf den Zeitraum vom 1.7.2009 bis 5.4.2013 so dass erst nach 4 Jahren in allen Zentren die volle Rekrutierungsfähigkeit erreicht wurde. Insgesamt wurden 85 Zentren (Deutschland 53, Polen 10, Schweiz 9, Österreich 7, Schweden 6)aktiviert. Die Zahl der randomisierten Patienten lag aus diesen Gründen, teilweise aber auch wegen der natürlichen Inzidenz-Schwankungen insgesamt und der infrage kommenden Risikogruppen niedriger als geplant, so dass die Studiendauer, (Amendment Nr. 04 vom 20.2.2015) verlängert wurde, (Randomisierung bis 30.6.2019, Minimum follow up bis 30.6.2022). Wir hoffen durch diese innovative Studie (einzige Studie die orale metronomische Therapie bei Kindern mit Weichteilsarkomen untersucht, die European pediatric Soft Tissue Sarcoma Group hat randomisierte eine andere Form der Dauertherapie bei Kindern mit Rhabdomyosarkomen i.e. Cyclophosphamid mit Vinorelbine intravenös appliziert untersucht Bisogno et al. The Lancet Oncology 2019) valide Erkenntnisse zum Stellenwert der metronomischen Dauertherapie für die Verbesserung der Prognose von Patienten mit Hochrisikoweichteilsarkomen gewinnen zu können. Die Bedeutung der CWS-2007- HR unterstreicht die Einladung des Editor in Chief des Journal American Medical Association Dr. Bauchner die Ergebnisse der Studie zur Publikation in JAMA (Impact Factor 30) einzureichen.

IntReALL SR / HR 2010 /ALL-REZ BFM Register, 4. Förderperiode
Multicentre therapy studies IntReALL SR / HR 2010 and the German ALL-REZ BFM registry for treatment of children and adolescents with a relapse of acute lymphoblastic leukaemia
(Fortsetzung zu DKS 2018.13)

EudraCT-Nr.:
IntReALL SR 2010 trial: 2012-000793-30
IntReALL HR 2010 trial: 2012-000810-12

Förderzeitraum:
3 Jahre: 01.01.2022 bis 31.12.2024

Mittelbereitstellung:
717.925,00 €

Förderkennzeichen:
DKS 2021.06

Projektleitung:
PD Dr. med. Arend von Stackelberg, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Onkologie/Hämatologie

Kurze Projektbeschreibung:
Nur etwa 50% der Kinder mit Rückfall einer akuten lymphatischen Leukämie (ALL) können mit Kombinations-Chemotherapie und hämatopoetischer Stammzell¬-Transplantation (HSZT) geheilt werden. Somit hat dieses Kollektiv Bedarf für neue Therapieprinzipien und Substanzen mit neuen Wirkmechanismen. Die ALL-REZ BFM Studiengruppe führt ein Register für Kinder mit Rezidiv einer ALL, etabliert Therapieempfehlungen, diagnostische Standards sowie translationale Forschung und organisiert Therapieoptimierungs- sowie Phase I/II Studien mit dem Ziel, die Behandlungsergebnisse zu verbessern und Nebenwirkungen zu limitieren.
Mit der Etablierung der IntReALL Studien unter der Sponsorschaft der Charité Berlin wurde die Infrastruktur für internationale klinische Studien etabliert. Dies betrifft das aufwändige Vertragswerk mit den beteiligten Institutionen, 20 nationalen Ko-Sponsoren und etwa 250 Zentren, die Etablierung eines klinischen Studienmanagements, eines Monitor- und Datenmanagement Systems, einer zentralen Pharmakovigilanz, einer harmonisierten Diagnostik, einer internationalen virtuellen Tumorbank und eines biologischen Begleitforschungs-Programms.
Die Studie IntReALL-SR-2010 für Kinder mit Standard-Risiko (SR) ALL-Rezidiv hat die planmäßige Rekrutierung im August 2020 abgeschlossen. Aktuell erfolgt die protokollgemäße Nachsorge. Die Studie IntReALL-HR-2010 für Patienten mit Hochrisiko (HR) ALL-Rezidiv untersucht die Verbesserung der Remissionsraten durch Kombination des Proteasom-Inhibitors Bortezomib mit der ALL-R3-Induktionstherapie. Die weitere Rekrutierung hängt von der Zwischenanalyse nach 100 randomisierten Patienten ab.
Parallel läuft durchgehend die Register-Arbeit der ALL-REZ BFM Studienzentrale für Patienten mit erstem, mehrfachem oder refraktärem Rezidiv einer ALL weiter. Alle Patienten sollen primär in dieses aufgenommen werden und Zugang zu der Referenz-Diagnostik und den aktuellen Therapieempfehlungen bekommen. Vom Register aus werden die Patienten offenen Studien zugewiesen und sollten nach Studienende wieder in das Register rücküberführt werden.
Dieser Antrag hat die Finanzierung der Registerarbeit sowie der Follow-Up Perioden der IntReALL SR / HR 2010 zum Ziel. Perspektivisch werden die Folgestudien für B-Vorläufer-ALL Rezidive, IntReALL BCP 2020, mit Inotuzumab-Ozogamicin in der Induktion und Blinatumomab in der Konsolidierung sowie für T-ALL Rezidive, HEM-iSMART, mit einer molekular stratifizierten Multi-Arm Strategie im Oktober 2021 für eine Förderung 2022 eingereicht.

Translationale Forschung

Studies on the epigenetic control of inflammatory macrophages in MDS/AML patients

Förderzeitraum:
3 Jahre: 01.09.2021 bis 31.08.2024

Mittelbereitstellung:
130.550,00 €

Förderkennzeichen:
DKS 2021.09

Projektleitung:
PD Dr. med. Dr. rer. nat. Maya Caroline André
Universitätskinderklinik Tübingen, Abt. I Hämatologie & Onkologie

Kurze Projektbeschreibung:
Natürliche Killer (NK) Zellen spielen als Mitglieder der angeborenen Immunität eine wichtige Rolle in der ungezielten Erkennung und Abwehr von Leukämien. In der frühen Phase nach einer Stammzelltransplantation wird dieser sog. Graft-versus-Leukämie (GvL) Effekt genutzt, um minimale, noch vorhandene Reste der Leukämie zu beseitigen und eine Heilung zu gewährleisten. In Vorarbeiten in Stammzelltransplantierten NOD SCID IL2Rγc-/- (huNSG) Mäusen konnte die AG Andre beobachten, dass nicht nur reife, sondern auch Vorstufen von NK Zellen erstaunliche GvL Effekte zeigen können, wenn die Mäuse vorangängig mit sehr niedrigen Dosen von 5-AzaCytidin (5-AzaC) behandelt wurden. 5-AzaC gehört zu der Gruppe von sogenannten DNA Methyltransferase Inhibitoren (DNMTi), welche in deutlich höherer Konzentration in der Therapie von bestimmten Leukämievorstufen (MDS) und akuten myeloischen Leukämien (AML) des Erwachsenenalters eingesetzt werden, um entartende Zellen zur Reifung zu bringen. Unsere beträchtlichen Vorarbeiten zeigen nun aber, dass 5-AzaC in sehr niedriger Konzentration auch gesunde myeloide Zellen zur Differenzierung bringen kann. Es entsteht hierbei eine sterile Inflammationsreaktion, welche nachfolgend NK Zellen aktiviert und zu einer anti-leukämischen Wirkung anregt. Da es bislang keine Daten dazu gib, ob 5-Aza in diesen niedrigen Konzentrationen auch die Differenzierung von Makrophagen in MDS/AML Patienten anregen kann, soll hier untersucht werden, inwiefern sich inflammatorische Makrophagen in MDS/AML Patienten von denen gesunder Individuen unterscheiden. Hierzu soll auf Proben einer Kohorte von Patienten zurückgegriffen werden, von denen Knochenmarksmaterial und peripheres Blut sowohl „vor“ als auch „nach“ DNMTi Therapie existiert. In einer Reihe von komplexen in vitro und in vivo Versuchen in einem hochmodernen NSG-SGM3 Mausmodell soll die Frage beantwortet werden, ob sich voll funktionsfähige inflammatorische Makrophagen in MDS/AML Patienten durch eine niedrig dosierte DNMTi Therapie induzieren lassen. Aus unseren Überlegungen lässt sich perspektivisch eine innovative und gering toxische Form einer Immuntherapie mit einem bereits zugelassenen Medikament ableiten, welche dazu genutzt werden soll, die Immunabwehr von MDS/AML Patienten zu optimieren.

IKZF1 and its bad fellows in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) uncovered by Optical Mapping

Förderzeitraum:
2 Jahre: 01.01.2022 – 31.12.2023

Mittelbereitstellung:
307.800,00 €

Förderkennzeichen:
DKS 2021.14

Projektleitung:
1) Prof. Dr. rer. nat. Doris Steinemann, Medizinische Hochschule Hannover, Institut für Humangenetik
2) Prof. Dr. med. Martin Stanulla, Medizinische Hochschule Hannover, Pädiatrische Hämatologie und Onkologie

Kurze Projektbeschreibung:
Die kindliche akute lymphatische Leukämie (ALL) ist die häufigste bösartige Erkrankung im Kindesalter. In Deutschland erkranken jährlich circa 600 Kinder und Jugendliche im Alter von 0 bis 18 Jahren. Trotz großer Erfolge in der Primärbehandlung sind Rezidive noch immer als der wesentliche Grund für die ALL-assoziierte Mortalität anzusehen. Das Ziel internationaler Studiengruppen ist es daher, Risikogruppen so präzise und früh wie möglich zu charakterisieren, um die Behandlung und das Überleben zu verbessern. Genom- und Transkriptom-weite Analysen haben in den letzten Jahren zur Identifizierung neuer stratifizierungsrelevanter Marker geführt. Hierzu gehört das genomische Profil IKZF1plus, das sich aus Deletionen im IKZF1-Gen sowie in weiteren Genen (CDKN2A/B, PAX5, CRLF2/P2RY8) bei Abwesenheit einer ERG-Deletion definiert. Wegen der sehr schlechten Prognose dieser Patienten wird aktuell überprüft, ob eine Intensivierung der Therapie und/oder eine Immuntherapie die Behandelbarkeit dieser Subgruppe verbessern kann. Unzureichend dagegen ist unser molekulares Verständnis der IKZF1plus-positiven ALL.-Die vorgefundenen Deletionen scheinen eng mit aktivierten Tyrosinkinase Signalwegen in Verbindung zu stehen. Ein prognostisch negativer Effekt wurde als erstes bei Patienten mit BCR-ABL Fusion beschrieben. In der sogenannten B-other Gruppe, die etwa ein Viertel aller B-Zell-Vorläufer-ALLs umfasst und in der kürzlich diverse neue rekurrente Aberrationen beschrieben wurden, findet sich IKZF1plus in etwa 15% der Patienten und ist aktuell der einzige auf somatischer Aberration beruhende stratifizierungsrelevante genetische Marker. Vor dem Hintergrund, dass IKZF1plus nur als Hochrisikomarker eingestuft wird, wenn nach Induktionstherapie noch Blasten nachweisbar sind (MRD an Tag 33 ≥10-4), sind weitere, vermutlich primäre genetische Veränderungen anzunehmen, die die Leukämieentwicklung treiben und das Therapieansprechen beeinflussen. Mit dieser Studie wollen wir die IKZF1plus Patientengruppe mittels optischer Genomkartierung (Optical Genome Mapping, OM) besser charakterisieren und alle strukturellen Veränderungen (Translokationen, Inversionen, Insertionen, Deletionen und Duplikationen) genomweit detektieren. Unser Ziel ist es, in einer retrospektiven Analyse (AIEOP-BFM ALL 2000 und 2009) den prognostischen Wert von strukturellen Veränderungen im Kontext von IKZF1plus zu beleuchten und Kenntnisse darüber gewinnen, welche zusätzlichen Veränderungen den prognostischen Wert von IKZF1plus steigern oder abschwächen.

Cognitive function and possible protection after resection of pediatric tumours in cerebellar midline structures: translational behavioural and electrophysiological studies in rats

Förderzeitraum:
2 Jahre: 01.10.2021 – 30.09.2023

Mittelbereitstellung:
116.720,00 €

Förderkennzeichen:
DKS 2021.15

Projektleitung:
PD Dr. Elvis J. Hermann
Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Neurochirurgie

Kurze Projektbeschreibung:
In den letzten Jahrzehnten hat sich die interdisziplinäre Behandlung von Kindern mit Tumoren im Mittellinienbereich des Kleinhirns durch verbesserte operative und adjuvante Therapieoptionen entscheidend verbessert. Selbst bei malignen Hirntumoren wie dem Medulloblastom, dem häufigsten Tumor im Kindesalter, sind Heilungen möglich. Ein bisher ungelöstes postoperatives Phänomen nach Resektion von Mittellinientumoren des Kleinhirns bei Kindern ist der sogenannte “Zerebelläre Mutismus” oder „Posterior Fossa Syndrom“. Obwohl die Symptome hauptsächlich vorübergehend sind, haben Kinder später im Leben oft soziale und kognitive Defizite und damit einhergehende Einschränkungen der Lebensqualität. Schädigungen von Mittellinienstrukturen, wie zum Beispiel des fastigialen Kerns, die beim neurochirurgischen Zugang zur Entfernung solcher Tumore entstehen können, gelten als relevant. Welche Gehirnstrukturen dabei eine maßgebliche Rolle spielen ist derzeit noch nicht vollständig geklärt.
In experimentellen Arbeiten haben wir bereits gezeigt, dass bilaterale Läsionen des zerebellären fastigialen Kerns bei jugendlichen Ratten während der weiteren Entwicklung eine Verringerung der sozialen Interaktion und motorischen Koordination bewirken. Dazu kommen kognitiven Schwierigkeiten im Erwachsenenalter, die einige Ähnlichkeiten mit dem zerebellären kognitiven affektiven Syndrom beim Menschen haben. Elektrophysiologische Ableitungen zeigen zudem eine veränderte neuronale Aktivität im präfrontalen Kortex, was auf eine modulierende Rolle des fastigialen Kerns für die kognitive Funktion hindeutet. Insbesondere konnten wir zeigen, dass Ratten mit Läsionen des fastigialen Kerns in einem Oddball-Verhaltensparadigma Defizite beim Lernen zeigen. Wir planen in dem hier vorliegenden Projekt, die präfrontale neuronale Aktivität aufzuzeichnen während Ratten in diesem Paradigma auf ihr Lernverhalten, sowie Aufmerksamkeit und Impulsivität getestet werden. Zudem werden wir die Ratten auf ihr soziales Verhalten testen. Hierdurch wollen wir ein neurologisches Korrelat für die durch Läsionen des fastigialen Kerns entstehenden kognitiven und sozialen Defizite herausarbeiten.
Die translationale experimentelle Studie an Ratten wird unser Verständnis über den Einfluss von Kleinhirnläsionen auf kognitive Funktionen verbessern. Dieses Wissen wird das Verständnis der zugrunde liegenden neuronalen Mechanismen verbessern, die zum zerebellären Mutismus und zum zerebellären kognitiven affektiven Syndrom beim Menschen führen. Es wird helfen, neurochirurgische Strategien für die Resektion von pädiatrischen Tumoren zu definieren, bei denen zerebelläre Mittellinienstrukturen betroffen sind, um die kognitiven Fähigkeiten des Patienten zu erhalten. Die hier geplante translationale Zusammenarbeit zwischen der Klinik und dem Forschungslabor hat zum Ziel, die neurochirurgische Behandlung dieser pädiatrischen Patienten zu verbessern.

Seneszenz als Antitumormechanismus in der Entstehung und Therapie des Hepatoblastoms

Förderzeitraum:
2 Jahre: 01.01.2022 bis 31.12.2023

Mittelbereitstellung:
155.966,00 €

Förderkennzeichen:
DKS 2021.19

Projektleitung:
Dr. rer. nat. Jan Rafael Dörr
Charité-Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow Klinikum, Klinik für Pädiatrie m. S. Onkologie und Hämatologie

Kurze Projektbeschreibung:
Das Hepatoblastom bildet mit einem Anteil von 1% an allen malignen pädiatrischen Neoplasien den häufigsten primären Lebertumor des Kindesalters. Das Gesamtüberleben aller pädiatrischen PatientInnen mit Hepatoblastom fünf Jahre nach Diagnose erreicht 80%. Im Unterschied dazu weisen PatientInnen mit einer Hochrisikoerkrankung, die vor allem durch die anatomische Ausdehnung (z.B. Anzahl der betroffenen Leberlappen) und die Tumor(fern)metastasierung zum Beispiel anhand der PRETEXT Kriterien der Childhood Liver Tumours Strategy Group (SIOPEL) definiert ist, lediglich ein Gesamtüberleben von 40% auf. Diese Diskrepanz unterstreicht den zentralen Stellenwert der kompletten chirurgischen Tumorresektion im Therapiekonzept, die bei einer Hochrisikoerkrankung aufgrund der Tumorausdehnung deutlich seltener erreicht werden kann. Eine neoadjuvante Chemotherapie, vor allem mit Cisplatin und Doxorubicin, verkleinert das Tumorvolumen und erhöht die Wahrscheinlichkeit einer Totalresektion, führt jedoch durch die therapieassoziierte Organtoxizität zu zusätzlicher Morbidität und Mortalität. Ein zentraler translationaler Forschungsschwerpunkt liegt daher in der Verbesserung und Veränderung der neoadjuvanten Chemotherapie durch Entwicklung neuer zielgerichteter Therapien, um den Anteil an Totalresektionen zu erhöhen und die ausgeprägten Nebenwirkungen maßgeblich zu reduzieren.
Um eine zielgerichtete Verbesserung der neoadjuvanten Therapie zu ermöglichen, wurden in den letzten Jahren erste molekulare Tumoranalysen von Patienten, vor allem zum Zeitpunkt der Tumorresektion und damit nach neoadjuvanter Chemotherapie, durchgeführt. Diese haben zwar neue Zielproteine, zum Beispiel im Wingless related integration site (WNT) Signalweg identifiziert, jedoch bisher aufgrund der häufig bestehenden unzureichenden Passgenauigkeit pharmakologischer Inhibitoren für diese Proteine keine Zulassung einer zielgerichteten Therapie für das Hepatoblastom ermöglicht. Daher müssen zusätzlich die zellulären Wirkmechanismen der neoadjuvanten Chemotherapie, vor allem die Induktion von prämaturer Seneszenz, besser analysiert werden, um synergistische Wirkprinzipien mit zielgerichteten Therapieprinzipien zu identifizieren, die zum Beispiel durch synthetisch letale Therapiekonzepte umgesetzt werden können.

In zahlreichen Neoplasien bildet die prämature Seneszenz zusammen mit dem programmierten Zelltod (Apoptose) einen entscheidenden zellulären Wirkmechanismus zytostatischer Therapien. Weiterhin verhindert die prämature Seneszenz als zellulärer Effektormechanismus die Tumorentstehung nach der Aktivierung von Onkogenen oder nach dem Verlust von Tumorsuppressorgenen. Für das Hepatoblastom gibt es bisher keine Analyse, welche Rolle diese Onkogen-induzierte Seneszenz (OIS) bei der Tumorentstehung hat und welchen Beitrag die Therapie-induzierte Seneszenz (TIS) zur Behandlung des Hepatoblastoms liefert. Dieses Projekt widmet sich daher der Analyse von OIS und TIS in Hepatoblastommausmodellen mit definierten genetischen Seneszenzdefekten sowie von humanen Hepatoblastomzelllinien und klinischen Hepatoblastomproben, um den Einfluss von Seneszenz auf die Hepatoblastomentstehung und –therapie zu charakterisieren. Weiterhin wird das Projekt neue Zielstrukturen für Seneszenz-spezifische, zielgerichtete Therapien definieren und in präklinischen Modellen testen, ob ihre pharmakologische Inhibition das Gesamtüberleben vor allem für Hochrisikopatienten verbessert.

Somatic Variant Profiling and Clinical Correlation in Pediatric Chronic Myeloid Leukemia

Förderzeitraum:
2 Jahre: 01.03.2022 bis 29.02.2024

Mittelbereitstellung:
187.500,00 €

Förderkennzeichen:
DKS 2021.21

Projektleitung:
1) Prof. Dr. med. Gudrun Göhring, Medizinische Hochschule Hannover, Institut für Humangenetik
2) Dr. med. Axel Karow, Universitätsklinikum Erlangen, Kinder- und Jugendklinik, Abteilung für Hämatologie und Onkologie

Kurze Projektbeschreibung:
Die chronische myeloische Leukämie (CML) geht mit einer ausgeprägten Vermehrung von granulozytären Zellen in Blut und Knochenmark einher. Genetisches Hauptmerkmal dieser Erkrankung ist die Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22 unter Entstehung des sogenannten Philadelphia-Chromosoms. Dabei bildet sich das BCR-ABL1 Fusionsgen, dessen Produkt, eine Tyrosinkinase, zu massiver Zellproliferation führt. Die gezielte medikamentöse Hemmung der Tyrosinkinase durch Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) ist inzwischen die Standardtherapie der CML.
Im höheren Erwachsenenalter ist die CML eine häufige Leukämieform. Bei Kindern und Jugendlichen macht sie dagegen lediglich 2% der Leukämien aus. Daher gibt es bislang nur begrenzt Daten zur pädiatrischen CML und die meisten Empfehlungen bzgl. Diagnostik und Therapie in dieser Altersgruppe leiten sich von Erwachsenen ab. Gleichzeitig finden sich jedoch zunehmend Unterschiede bzgl. Genetik und Verlauf der CML bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu den Erwachsenen. Dabei zeigt ein signifikanter Teil der Kinder und Jugendlichen mit CML ein vergleichsweise zögerliches bzw. unzureichendes Ansprechen auf die TKI-Therapie. Eine Beendigung der TKI-Gabe nach Therapieansprechen ohne einen Erkrankungsrückfall ist bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen seltener möglich. Angesichts des besonderen Spektrums unerwünschter Wirkungen im Kindes- und Jugendalter und der wachstumshemmenden Effekte der TKIs in dieser vulnerablen Lebensphase erscheint das rasche Erreichen eines nachhaltigen Ansprechens mit der Möglichkeit eines frühzeitigen Absetzens der TKI-Therapie hier besonders wünschenswert. Bislang existieren keine umfangreichen Untersuchungen über zusätzliche genetische Varianten bei Kindern und Jugendlichen mit CML, die mit den beschriebenen Unterschieden im Vergleich zu erwachsenen Patienten in Zusammenhang stehen könnten.
Das Ziel des hier formulierten Projekts ist es, erstmalig für eine große populationsbasierte Kohorte pädiatrischer Patienten mit CML somatische Variantenprofile zum Zeitpunkt der Diagnose sowie auch im weiteren klinischen Verlauf zu erstellen und diese entsprechenden Daten von erwachsenen Patienten gegenüberzustellen. Neben der Beschreibung weiterer genetischer Unterschiede zwischen pädiatrischen und adulten Patienten mit CML liegt der Projektschwerpunkt auf der Identifikation möglicher prognostisch relevanter Varianten. Diese könnten die frühzeitige Erkennung von Patienten mit erhöhtem Risiko für ein unzureichendes Therapieansprechen und somit die Anpassung der Therapie etwa im Sinne eines TKI-Wechsels ermöglichen. Zudem möchten wir mögliche Veränderungen detektieren, die künftig zusätzliche gezielte therapeutische Ansatzmöglichkeiten für die CML in Kindes- und Jugendalter bieten könnten.
Die hier beschriebene Kooperation kombiniert die ausgewiesene Expertise und die entsprechenden technischen Möglichkeiten des Humangenetischen Instituts der Medizinischen Hochschule Hannover mit der Verfügbarkeit von wertvollen biologischen Materialien und klinischen Daten des CML-PAED-Registers der Kinderklinik des Universitätsklinikums Erlangen auf der Grundlage einer über Jahre etablierten engen Zusammenarbeit innerhalb der Referenzstrukturen der GPOH.

Strukturförderung

ZDM‐GPOH
Weiterbetrieb des zentralen Datenmanagements für Studien der GPOH
(Fortsetzung zu DKS 2018.16)

Förderzeitraum:
2 Jahre: 01.01.2021 bis 31.12.2022

Mittelbereitstellung:
598.916,00 €

Förderkennzeichen:
DKS 2021.01

Projektleitung:
1) Prof. Dr. med. Martin Schrappe, Univ.-Klinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin I, Klinik für pädiatrische Onkologie
2) Dr. Thomas Grieskamp, ZDM GPOH Abteilungsleiter

Kurze Projektbeschreibung:
Das zentrale Datenmanagement der GPOH (ZDM-GPOH) hat das Ziel den Betrieb, die Betreuung und die Weiterentwicklung einer GCP-konformen Datenbank als Kernaufgaben des Datenmanagements für die GPOH zu gewährleisten. Eine zentrale Datenbanklösung für Studien und Register der GPOH schafft und nutzt Synergien, die letztlich helfen bei allen Beteiligten Kosten einzusparen. Neben einer durch den Einsatz des gleichen Datenbanksystems vereinheitlichten und
damit weniger fehleranfälligen Dokumentation trägt auch die Zentralisierung im Bereich Schulung und Benutzerverwaltung zur Minimierung des Aufwands bei. Dieses Projekt wird als Abteilung der GPOH gGmbH betrieben und existiert bereits erfolgreich seit über 10 Jahren. In dieser Zeit war es möglich das ZDM in vielen Bereichen professioneller und unabhängiger zu gestalten und die Kompetenzen in Richtung Komplettanbieter für das Datenmanagement klinischer Studien und Register auszuweiten.
Bis August 2020 konnten so bereits fast 18000 Patienten für 42 Studien und Register in dieser Datenbank erfasst werden.

PSAPOH Sekretariat 2021 – 2022
(Fortsetzung zu DKS 2019.01 und Vorläuferprojekten)

Förderzeitraum:
2 Jahre: 01.01.2021 bis 31.12.2022

Mittelbereitstellung:
56.520,00 €

Förderkennzeichen:
DKS 2021.17

Projektleitung:
PSAPOH = Psychosoziale Arbeitsgemeinschaft in der Pädiatrischen Onkologie u. Hämatologie
PSAPOH Vorstand, Ansprechpartner: Dipl.-Soz. Päd. Stephan Maier, Rehabilitationsklinik Katharinenhöhe

PSAPOH Strukturförderung
(Fortsetzung zu DKS 2019.02 und Vorläuferprojekten)

Förderzeitraum:
2 Jahre: 01.01.2021 bis 31.12.2022

Mittelbereitstellung:
40.000,00 €

Förderkennzeichen:
DKS 2021.18

Projektleitung:
PSAPOH = Psychosoziale Arbeitsgemeinschaft in der Pädiatrischen Onkologie u. Hämatologie
PSAPOH Vorstand, Ansprechpartner: Dipl.-Soz. Päd. Stephan Maier, Rehabilitationsklinik Katharinenhöhe

Langzeit-Follow-up/ Nachsorge

CPS-GCCR
Genetic Evaluation of Individuals with Features suggestive of a Cancer Predisposition Syndrome identified through the German Childhood Cancer Registry

Förderzeitraum:
2 Jahre: 01.04.2021 – 31.03.2023

Mittelbereitstellung:
1.228.614,00 €

Förderkennzeichen:
DKS 2021.02

Projektleitung:
1) Prof. Dr. med. Christian Kratz, Medizinische Hochschule Hannover, Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie
2) Prof. Dr. med. Stefan Pfister, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg

Kurze Projektbeschreibung:
Krebs-Prädisposition-Syndrome (KPS) sind genetische Erkrankungen, die mit einem erhöhten Krebsrisiko verbunden sind. KPS sind bei etwa 10% aller krebskranken Kinder und Jugendlichen vorhanden. Bei Kindern mit bestimmten seltenen Krebsarten ist der Prozentsatz der Personen mit einem zugrunde liegenden KPS wesentlich höher. Zusätzliche Merkmale von KPS sind (1) ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung mehrerer Krebserkrankungen, (2) eine hohe Toxizität nach Bestrahlung oder Chemotherapie und (3) ein erhöhtes Krebsrisiko bei betroffenen Familienmitgliedern. Trotz seiner Bedeutung wird die Diagnose eines KPS oft übersehen. Das Deutsche Kinderkrebsregister (DKKR) sammelt seit 1980 Daten von etwa 68.000 krebskranken Kindern und Jugendlichen in Deutschland. Das Register kontaktiert regelmäßig registrierte Personen, um Follow-up-Daten wie Informationen zu Zweitmalignomen zu sammeln. In dem vorliegendem Projekt schlagen wir vor, Überlebende von Krebs im Kindes- und Jugendalter genetisch zu beraten und zu testen. Eingeschlossen werden Überlebende, bei denen dem DKKR und/oder den GPOH-Stuiden bzw. -Registern eines der folgenden Merkmale, die auf das Vorhandensein eines KPS hinweisen, bekannt sind: (1) Zweitmalignome; (2) Krebsdiagnose bei Geschwistern <18 Jahre; (3) spezifische Krebsentitäten oder andere Merkmale, die typischerweise bei Kindern oder Jugendlichen mit einem KPS auftreten. Die Studie wird dazu beitragen, die genetischen Grundlagen von Krebs besser zu verstehen und die klinische Betreuung von Menschen mit KPS zu verbessern.

Kardiovaskuläre Organschäden bei pädiatrischen Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) nach Stammzelltransplantation (SZT) oder Chemotherapie

Förderzeitraum:
2 Jahre: 01.07.2021 bis 30.06.2023

Mittelbereitstellung:
215.315,00 €

Förderkennzeichen:
DKS 2021.10

Projektleitung:
1) Dr. med. Rita Beier, Medizinische Hochschule Hannover, Päd. Hämatologie und Onkologie
2) Prof. Dr. med. Dr. (PhD) Anette Melk, Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für pädiatrische Nieren-, Leber- und Stoffwechselerkrankungen

Kurze Projektbeschreibung:
Die Stammzelltransplantation (SZT) ist im Kindesalter eine lebensrettende Therapie vieler schwerer Erkrankungen, z.B. bei pädiatrischen Patienten mit einer Hochrisikokonstellation bei akuter myeloischer Leukämie (AML). Wir konnten in vorangegangen Untersuchungen bereits belegen, dass Kinder nach SZT eine erhöhte Rate an Veränderungen des Herzkreislaufsystems zeigen. Allerdings ist nicht klar, inwieweit diese Veränderungen durch die SZT verursacht werden, bzw. wie groß der Einfluss der vorangegangenen Chemotherapie ist. Wir möchten deshalb in einer Zusammenarbeit von sieben pädiatrischen Behandlungszentren für Kinderonkologie und Stammzelltransplantation in Deutschland Kinder und Jugendliche mit einer erfolgreich behandelten AML genauer untersuchen. Dabei soll diese Patientengruppe, die an einer AML erkrankt waren und eine Chemotherapie mit oder ohne anschließender SZT erhalten haben, über einen Zeitraum von drei Jahren beobachtet und miteinander verglichen werden. Völlig schmerzfreie, nicht belastende und für Kinder geeignete Messverfahren ermöglichen eine umfassende Untersuchung des Herzkreislaufsystems und den Nachweis von Herz- und Gefäßveränderungen (wie Herzmuskelverdickung und Gefäßverkalkung) sowie von wichtigen Risikofaktoren (z.B. Bluthochdruck, Verdickung von Gefäßwänden, Erfassung der sportlichen Aktivität). Zudem möchten wir gezielt für die Prognose relevante nicht-kodierende RNAs untersuchen. Mit diesen Erkenntnissen hoffen wir, Möglichkeiten zu finden, um zukünftige Erkrankungen des Herzkreislaufsystems (wie z.B. Herzinfarkt oder Schlaganfall) im Erwachsenenalter zu vermeiden. Schließlich planen wir, entsprechende Leitlinien zur Nachsorge von Kindern und Jugendlichen nach SZT bei AML zu erstellen, um eine bessere Versorgung der Patienten zu gewährleisten.Kinder geeignete Messverfahren ermöglichen eine umfassende Untersuchung des Herzkreislaufsystems und den Nachweis von Herz- und Gefäßveränderungen (wie Herzmuskelverdickung und Gefäßverkalkung) sowie von wichtigen Risikofaktoren (z.B. Bluthochdruck, Verdickung von Gefäßwänden, Erfassung der sportlichen Aktivität). Zudem möchten wir gezielt für die Prognose relevante nicht-kodierende RNAs untersuchen. Mit diesen Erkenntnissen hoffen wir, Möglichkeiten zu finden, um zukünftige Erkrankungen des Herzkreislaufsystems (wie z.B. Herzinfarkt oder Schlaganfall) im Erwachsenenalter zu vermeiden. Schließlich planen wir, entsprechende Leitlinien zur Nachsorge von Kindern und Jugendlichen nach SZT bei AML zu erstellen, um eine bessere Versorgung der Patienten zu gewährleisten.

Qualitätssicherung und Beratung

Patientenvideoserie

Förderungszeitraum:
2 Jahre: 01.10.2021 bis 30.09.2023

Mittelbereitstellung:
80.000,00 €

Förderkennzeichen:
DKS 2021.16

Projektleitung:
Katia Fundter
Universitätsklinikum Heidelberg, Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg (KiTZ)

Kurze Projektbeschreibung:
Das KiTZ möchte auch in der Patientenkommunikation neue Wege gehen und Patienten,
betroffenen Familien und deren Bekanntenkreis die wichtigsten Informationen in einem
verständlichen und zeitgemäßen Videoformat an die Hand geben, z.B. um Ängste zu nehmen
und Sicherheit zu geben. Es wird eine Serie mit Erklärvideos rund um das Thema Krebs und
Kinder für Patienten, ihre Angehörigen und Freunde entstehen. Um die Videos passgenau
auf die Bedürfnisse der betroffenen Familien abzustimmen, begleitet ein Kreis aus
Elternvertretern den gesamten Produktionsprozess.
In ungefähr 100 kurzen Videos werden Themen wie z.B. „wie funktioniert eine klinische
Studie“ über Informationen zu „Diagnose und Therapie von Tumorerkrankungen“ bis hin zu
alltäglichen praktischen Hilfen aus dem Stationsalltag (z.B. „Checkliste für die Entlassung“;
„Hygiene, Körperpflege, Ernährung zu Hause“) besprochen. Ziel der Videos ist es, Patienten
und ihre Familien Schritt für Schritt an die Hand zu nehmen und die vielen Informationen,
die sie zunächst als überfordernd empfinden können, in kurzen „Erklärstücken“
aufzubereiten und diese in eine nutzerfreundliche Navigation einzubinden. Diese Videos
können auch von Kollegen anderer Einrichtungen, d.h. Ärzten, Pflegekräften und
Wissenschaftlern genutzt werden, um Patienten Sachverhalte zu erklären oder Patienten
über klinische Studien zu informieren.

Beratungszentrum für Partikeltherapie in der pädiatrischen Onkologie
(Fortsetzung zu DKS 2018.08 et al.)

Förderungszeitraum:
3 Jahre: 15.02.2022 bis 14.02.2025

Mittelbereitstellung:
331.200,00 €

Förderkennzeichen:
DKS 2021.22

Projektleitung:
Prof. Dr. med. Beate Timmermann
Universitätsklinikum Essen, Klinik für Partikeltherapie, Westdeutsches Protonentherapiezentrum Essen (WPE)

Kurze Projektbeschreibung:
Das Beratungszentrum für Partikeltherapie in der pädiatrischen Onkologie (nachfolgend
Beratungszentrum Partikeltherapie) unter Leitung von Frau Prof. Dr. med. Beate Timmermann wird
bereits seit der Etablierung im Jahr 2012 durch die Deutsche Kinderkrebsstiftung (DKS) gefördert.
Sowohl Fachkollegen als auch Eltern, Angehörigen und Betroffenen wurde seit jeher die Möglichkeit
für eine individuelle und unabhängige Fallberatung zur Indikation einer PT oder anderen alternativen Therapiemöglichkeiten geboten. Das Beratungszentrum Partikeltherapie verfolgt umfangreiche Ziele und ist zusätzlich zur Fallberatung stetig bestrebt, die PT schrittweise in die GPOH- und SIOPStudienprotokolle zu implementieren. Dabei wurden und werden kontinuierlich Leitlinien für die PT erstellt und überarbeitet. Darüber hinaus gehörten auch stets die Intensivierung von Vernetzungen und Kooperationen sowie die umfangreiche Informations- und Wissensverbreitung in Hinblick auf die PT zu den Zielen des Beratungszentrums Partikeltherapie.
Da Frau Prof. Beate Timmermann neben Ihrer Verantwortlichkeit für ZNS-Tumoren, in den letzten
Jahren zunehmend auch als Referenzstrahlentherapeutin für Non-ZNS Studiengruppen berufen wurde, sind die Anforderungen und Wünsche der Studienleitungen an das Beratungszentrum jedoch deutlich gestiegen. Dies spiegelt sich insbesondere in der aktuellen Förderperiode in den stark angestiegenen Zahlen von strahlentherapeutischen Beratungen in Tumorboards, ausführlichen RT-Stellungnahmen und Aktivitäten zur Qualitätssicherung (Radiation Therapy Quality Assurance, RTQA) wider. Auch Inhalte und Ausmaße der initiierten Projekte innerhalb der referenzstrahlentherapeutisch betreuten GPOH Studien für Non-ZNS Tumoren, verdeutlichen die Bedeutung einer umfassenden radioonkologischen Expertise in der Studien- und Behandlungslandschaft und gehen mittlerweile weit über Themen der Partikeltherapie hinaus.
Sowohl Anfragen zu pädiatrischen Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS-Tumoren) als auch
außerhalb des ZNS (Non-ZNS-Tumoren) wurden seit 2012 vom Beratungszentrum Partikeltherapie
bearbeitet und fortlaufend von der DKS gefördert. Während der letzten Förderperiode vollzog sich
zum ersten Mal eine Trennung dieser überlappenden Struktur. Seit der Etablierung des, durch die DKS geförderten, Konsortiums strahlentherapeutischer Referenzzentren im HIT-Netzwerk ab dem
01.01.2019, werden ZNS-Tumoren in diesem Netzwerk gebündelt. Die Zuständigkeiten verteilen sich
dabei auf die Referenzzentren Dresden, Heidelberg, Hamburg und Essen, wobei Frau Prof. Beate
Timmermann darüber hinaus als Sprecherin und Koordinatorin des Konsortiums betraut ist. Aufgrund der beschriebenen Zuständigkeitsaufteilung werden in diesem Antrag ausschließlich erfolgte Beratungsleistungen und Aktivitäten zu pädiatrischen Non-ZNS-Tumoren von Patienten unter 21 Jahren berücksichtigt.

Kleinprojekte und Sachmittelzuschüsse

Embryonale Tumortagung Herbst 2021

Mittelbereitstellung:
5.535,00 €

Förderkennzeichen:
DKS 2021.S1

Projektleitung:
Prof. Dr. med. Irene Schmid
Kinderklinik und Poliklinik im Dr. von Haunerschen Kinderspital, Abt. Pädiatrische Hämatologie, Onkologie, Stammzelltransplantation

DLFH-Dachverband

Im Jahr 2021 wurden zwei neue Förderzusagen erteilt mit einer Bewilligungssumme von insgesamt 450.450,00 €.

Logbuch: Entwicklungs- und Pilotphase
Quality Improvement Projekt – ein Beitrag zur Implementierung und Evaluierung der aktualisierten S3-Leitlinie zur psychosozialen Versorgung in der Pädiatrischen Onkologie und Hämatologie

Förderzeitraum:
2 Jahre: 01.05.2021 bis 30.04.2023

Mittelbereitstellung:
86.950,00 €

Förderkennzeichen:
DLFH 2021.01

Projektleitung:
Dr. scient. med. Liesa J. Weiler-Wichtl
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde, Pädiatrische Neuroonkologie, Medizinische Universität Wien/AKH Wien

SICKO:
Interprofessionelles und interdisziplinäres Trainingskonzept für Mitarbeiter in der Kinderonkologie zur Erhöhung der Sicherheit und Behandlungsqualität von Kindern mit onkologischer Erkrankung
(Fortsetzung zu DLFH 2019.01)

Förderzeitraum:
2 Jahre: 01.01.2022 bis 31.12.2023

Mittelbereitstellung:
363.500,00 €

Förderkennzeichen:
DLFH 2021.02

Projektleitung:
Petra Tiroke
Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie

Kurze Projektbeschreibung:
Die Kinderonkologie ist aufgrund des breiten Spektrums an Erkrankungen, der gravierenden Einschnitte in das Leben der Betroffenen und ihren Familien und durch ein Höchstmaß an emotionalen Belastungen ein herausforderndes Umfeld. Die Diagnostik- und Behandlungsmöglichkeiten sind in den letzten Jahrzehnten für Kinder und Jugendliche deutlich verbessert worden. Um diesen Verbesserungsmöglichkeiten gerecht zu werden, muss auch die Fort- und Weiterbildung für Pflegende und ärztliche Mitarbeiter*innen stetig weiterentwickelt werden.
Abläufe in der pädiatrischen Onkologie sind komplex, z.B. Lumbalpunktionen oder Verabreichung von Chemotherapie. Gleichzeitig muss den Bedürfnissen von Patienten und Eltern entsprochen werden. Mitarbeiter*innen in der Kinderonkologie tragen wesentlich zur Patientensicherheit bei und bestimmen mit ihrem Verhalten die (Kommunikations-)“Kultur”. Die Kommunikation beginnt mit der ersten Begrüßung im stationären Bereich, weiter müssen Chemotherapie-Protokolle, Medikamente und unerwünschte Wirkungen verständlich erklärt werden. Mitarbeiter*innen führen im Laufe ihrer Dienstjahre viele tausend Gespräche, die wenigsten werden hierfür professionell geschult.
In der Kinderonkologie der Medizinischen Hochschule Hannover wurde 2013 begonnen, ein neuartiges Trainingskonzept für Pflegende und Mediziner*innen zu entwickeln, um Mitarbeiter*innen gezielt für den Arbeitsbereich „Kinderonkologie“ in den unterschiedlichen Herausforderungen zu trainieren. Das interdisziplinäre Konzept der SICKO-Workshops (=Sicherheit in der Kinderonkologie) vermittelt in einem zweitägigen Workshop Fähigkeiten und Fertigkeiten für interdisziplinäre Herausforderungen im Stationsalltag. Kleingruppenarbeit und systematische Videoanalyse (Debriefing) sind feste Bestandteile der Workshops und regen zu einem Austausch “auf Augenhöhe” an.
Über 460 Pflegende und Mediziner*innen sowie Pflegeauszubildende und Student*innen aus 18 deutschen Kliniken haben bislang an den Workshops von SICKO teilgenommen. Alle Teilnehmenden empfehlen das Konzept weiter und unterstreichen den positiven Einfluss der gewonnenen Erkenntnisse für den eigenen Arbeitsalltag. Erkenntnisse und Entwicklungen werden regelmäßig international publiziert, um die Entwicklungen aus SICKO einer breiten (Fach-)Öffentlichkeit zur Verfügung zu stellen.
Die zurückliegende Förderperiode hat gezeigt, dass unser Konzept intensiv in Deutschland nachgefragt und extrem positiv bewertet wurde. Nicht zuletzt hat auch die COVID19-Pandemie zu einem Digitalisierungszwang- und -schub beigetragen. Bereits in der vergangenen Förderperiode wurden hierzu vorausschauend erste Schritte zurückgelegt.
Das entwickelte SICKO-Trainingskonzept soll zukunftsweisend anpasst werden, so dass die bereits begonnene Konzeptionierung eines Multiplikatorenprinzips – “Train-the-Trainer”-Workshop inkl. der Nutzung digitaler Möglichkeiten – deutschlandweit angeboten werden könnte. Die weitere Entwicklung digitaler Lerninhalte im SICKO-Konzept soll orts- und zeitunabhängiges Lernen für mehr Sicherheit in der Kinderonkologie ermöglichen (digitale Vor- und Nachbereitung von Workshops).
SICKO hat sich in analoger Form gut etabliert und Pflegende sowie Ärzt*innen aus ganz Deutschland in den letzten Jahren nachhaltig trainiert. Die vorliegende Förderung soll genutzt werden, um dieses Fortbildungskonzept auch stärker in einem digitalen Umfeld anbieten zu können.

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