Autor: Dipl. Biol. Maria Yiallouros, erstellt am: 04.02.2010, Freigabe: Prof. Dr. med. Günter Henze, Zuletzt geändert: 01.10.2012 doi:10.1591/poh.patinfo.all.kurz , Kurz-URL: www.kinderkrebsinfo.de/ALL_kurzinformation

Krankheitsbild

Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) – auch akute lymphatische Leukämie genannt – ist eine bösartige Erkrankung des Blut bildenden Systems. Sie entsteht im Knochenmark‎, dem Ort der Blutbildung, und geht im Allgemeinen mit einer Überproduktion unreifer weißer Blutzellen einher.

Normalerweise vermehren und erneuern sich alle Blutzellen in einem harmonischen Gleichgewicht. Sie durchlaufen dabei einen komplizierten Reifungsprozess. Bei der ALL ist dieser Prozess außer Kontrolle geraten: Die weißen Blutkörperchen (Leukozyten‎) reifen nicht mehr zu funktionstüchtigen Zellen heran, sondern vermehren sich rasch und unkontrolliert. Sie verdrängen dadurch zunehmend die normale Blutbildung, so dass gesunde weiße Blutzellen sowie rote Blutzellen (Erythrozyten‎) und Blutplättchen (Thrombozyten‎) nicht mehr im notwendigen Umfang gebildet werden.

Blutarmut (Anämie‎), Infektion‎en und erhöhte Blutungsneigung können die Folge und zugleich auch das erste Anzeichen einer akuten Leukämie sein. Da die ALL von Anfang an nicht auf eine bestimmte Stelle im Körper begrenzt ist, sondern vom Knochenmark aus das Blut, die lymphatischen Gewebe [lymphatisches System‎] und alle anderen Organe und somit ganze Organsysteme befallen kann, wird sie – wie alle Leukämien – auch als bösartige Systemerkrankung bezeichnet.

Die ALL nimmt einen raschen Verlauf. Erfolgt keine Behandlung, kommt es durch die Ausbreitung der Leukämiezellen und der damit einhergehenden Schädigung der Körperorgane zu schweren Erkrankungen, die unbehandelt innerhalb weniger Monate zum Tod führen.

Häufigkeit

Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist – mit einem Anteil von 80 % – die häufigste Form der Leukämie bei Kindern und Jugendlichen. Sie macht fast ein Drittel aller Krebserkrankungen im Kindes- und Jugendalter aus.

In Deutschland erkranken nach Angaben des Deutschen Kinderkrebsregisters (Mainz) pro Jahr etwa 500 Kinder und Jugendliche zwischen 0 und 14 Jahren neu an einer akuten lymphoblastischen Leukämie. Die Gesamtzahl der Patienten (bis zum vollendeten 18. Lebensjahr) liegt bei jährlich 550 bis 600. Die ALL kann in jedem Alter auftreten, also auch bei Erwachsenen. Am häufigsten betroffen sind jedoch Kinder zwischen dem ersten und fünften Lebensjahr. Jungen erkranken etwas häufiger als Mädchen.

Formen der ALL

Bei der ALL findet eine bösartige Veränderung (Entartung) in einer unreifen Vorläuferzelle der Lymphozyten‎ statt. Die Entartung kann auf verschiedenen Stufen der Zellentwicklung geschehen und verschiedene Untergruppen der Lymphozyten beziehungsweise deren Vorstufen betreffen. Aus diesem Grund gibt es verschiedene Formen der ALL. So genannte B-ALL-Formen beispielsweise gehen von Vorläuferzellen der B-Lymphozyten‎ aus, T-ALL-Formen von Vorstufen der T-Lymphozyten‎. Eine Entartung auf früher Entwicklungsstufe ist durch die Vorsilbe „prä“ gekennzeichnet. Daraus ergeben sich folgende ALL-Unterformen:

• Prä-prä-B-ALL (heute meist als Pro-B-ALL bezeichnet)
• Common ALL
• Prä-B-ALL
• (reife) B-ALL
• Pro- und Prä-T-ALL
• intermediäre (kortikale) T-ALL
• T-ALL

Wichtig zu wissen ist, dass es verschiedene Formen der ALL gibt, da sich diese, was Krankheitsverlauf und Heilungsaussichten (Prognose) betrifft, zum Teil deutlich voneinander unterscheiden. Bei der Wahl der Behandlungsstrategie werden diese Unterschiede berücksichtigt.

Ursachen

Die Ursachen der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) sind weitgehend unbekannt. Zwar weiß man, dass die Krankheit durch die bösartige Veränderung einer Vorläuferzelle der Lymphozyten‎ entsteht und dass die Entartung mit Veränderungen im Erbgut der Zelle‎ einhergeht. In den meisten Fällen bleibt jedoch unklar, warum genetisch‎e Veränderungen auftreten und warum sie bei manchen Kindern zur Erkrankung führen, bei anderen nicht. So lässt sich zum Beispiel eine Gen‎veränderung, die bei ALL vorkommt, bereits bei neugeborenen Kindern feststellen, die jedoch erst Jahre später an ALL erkranken. Auch erkrankt nicht jedes Kind mit einer derartigen Erbgutveränderung an ALL. Dies deutet darauf hin, dass bei der Krankheitsentstehung neben genetischen Faktoren auch äußere Einflüsse eine Rolle spielen. Vermutlich müssen verschiedene Faktoren zusammenwirken, bevor eine ALL entsteht.

Bekannt ist, dass Kinder mit bestimmten ererbten oder erworbenen Immundefekt‎en oder mit bestimmten Chromosomen‎veränderungen (zum Beispiel Down-Syndrom‎ oder Fanconi-Anämie‎) ein deutlich erhöhtes Risiko haben, an einer ALL zu erkranken. Auch radioaktive Strahlen‎ und Röntgenstrahlen‎, bestimmte chemische Substanzen und Medikamente sowie Viren‎ können bei der Entstehung einer Leukämie eine Rolle spielen. Oft kann jedoch beim einzelnen Patienten keine genaue Ursache für die Leukämie identifiziert werden.

Krankheitszeichen

Die Krankheitszeichen (Symptome), die mit einer akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) einhergehen, entwickeln sich meist innerhalb weniger Wochen. Sie sind auf die Ausbreitung der bösartigen Zellen im Knochenmark‎ und in anderen Körperorganen und -geweben zurückzuführen. Die ungehemmte Teilung der Leukämiezellen im Knochenmark beeinträchtigt zunehmend die Produktion der normalen Blutzellen.

Kinder und Jugendliche, die an einer ALL erkrankt sind, fallen deshalb zunächst durch allgemeine Krankheitszeichen wie Mattigkeit, Spielunlust und Blässe (Anämie‎) auf. Diese sind bedingt durch den Mangel an roten Blutkörperchen, deren Aufgabe es ist, den Sauerstoff in die Körperzellen zu transportieren. Durch den Mangel an funktionstüchtigen weißen Blutkörperchen (zum Beispiel Lymphozyten‎ und Granulozyten‎), können Krankheitserreger nicht mehr ausreichend bekämpft werden; es stellen sich Infektion‎en ein, die sich durch Fieber bemerkbar machen. Das Fehlen von Blutplättchen, die normalerweise für eine rasche Blutgerinnung‎ sorgen, kann zu Haut- und Schleimhautblutungen führen.

Die Überhandnahme der Leukämiezellen im Körper führt, abgesehen von Veränderungen im Blutbild, zu Organbeschwerden: Das Wachstum der Leukämiezellen in den Hohlräumen der Knochen, im Knochenmark, kann Knochenschmerzen hervorrufen, vor allem in Armen und Beinen. Sie können so ausgeprägt sein, dass kleinere Kinder nicht mehr laufen mögen und getragen werden wollen.

Die bösartigen Zellen können sich außerdem in Leber, Milz und Lymphknoten‎ festsetzen, so dass diese Organe anschwellen und zu entsprechenden Beschwerden, zum Beispiel Bauchschmerzen, führen. Kein Organ ist grundsätzlich verschont. Bei Patienten mit einer ALL kann es auch zu einem Befall der Hirnhäute‎ kommen. Kopfschmerzen, Gesichtslähmungen, Sehstörungen und/oder Erbrechen können die Folge sein.

Die Symptom‎e einer ALL können individuell sehr verschieden stark ausgeprägt sein. Wichtig zu wissen ist auch, dass das Auftreten eines oder mehrerer dieser Krankheitszeichen nicht unbedingt bedeuten muss, dass eine Leukämie vorliegt. Viele dieser Symptome treten bei vergleichsweise harmlosen Erkrankungen auf, die mit Leukämie nichts zu tun haben. Bei Beschwerden ist es jedoch ratsam, so bald wie möglich einen Arzt zu konsultieren, um deren Ursache zu klären. Liegt tatsächlich eine akute Leukämie vor, muss schnellstmöglich mit der Therapie begonnen werden.

Diagnose

Findet der (Kinder-)Arzt durch Krankheitsgeschichte (Anamnese‎) und körperliche Untersuchung‎ des Patienten Hinweise auf eine akute Leukämie, wird er zunächst eine umfassende Blutuntersuchung vornehmen. Wenn sich, durch bestimmte Veränderungen im Blutbild‎, der Verdacht auf eine Leukämie erhärtet, ist eine Entnahme von Knochenmark (Knochenmarkpunktion‎) zur Sicherung der Diagnose notwendig. Zu diesem Zweck und für eventuell sich anschließende Untersuchungen wird der Arzt den Patienten in ein Krankenhaus überweisen, das auf Krebs- und Bluterkrankungen bei Kindern und Jugendlichen spezialisiert ist (Klinik für pädiatrische Onkologie/Hämatologie).

Blut- und Knochenmarkuntersuchung erlauben eine genaue Aussage darüber, ob und an welcher Art von Leukämie der Patient erkrankt ist. Die Untersuchungen beinhalten mikroskopische (zytomorphologisch‎e), immunologisch‎e und genetisch‎e Laborverfahren, die es nicht nur ermöglichen, eine ALL von anderen Leukämiearten (zum Beispiel einer AML) abzugrenzen. Es lassen sich auch innerhalb des Krankheitsbildes ALL verschiedene Unterformen unterscheiden. Dies ist eine wichtige Voraussetzung für eine gezielte Therapieplanung, denn es hat sich gezeigt, dass sich die verschiedenen ALL-Formen nicht nur auf zellulärer und molekular‎er Ebene voneinander unterscheiden, sondern auch deutliche Unterschiede in ihrem Krankheitsverlauf, ihren Heilungsaussichten (Prognose) und der Therapierbarkeit zeigen.

Untersuchungen zur Ausbreitung der Erkrankung: Liegt eine ALL vor, so ist es für die Behandlungsplanung auch wichtig zu wissen, ob außerhalb des Knochenmarks noch weitere Organe des Körpers – zum Beispiel Gehirn, Leber, Milz, Lymphknoten‎ oder Knochen – von Leukämiezellen befallen sind. Auskunft darüber geben verschiedene Bild gebende Verfahren wie Ultraschall‎- und Röntgenuntersuchung‎, Magnetresonanztomographie‎ (MRT), Computertomographie‎ (CT) und/oder die Skelett-Szintigraphie‎. Um herauszufinden, ob auch das Zentralnervensystem (Gehirn und Rückenmark) von der Erkrankung betroffen ist, wird außerdem aus dem Nervenwasserkanal eine Probe entnommen und auf Leukämiezellen untersucht (Lumbalpunktion‎).

Untersuchungen vor Therapiebeginn: Behandlungsvorbereitend erfolgt ferner eine Überprüfung der Herzfunktion (Elektrokardiographie‎ (EKG) und Echokardiographie‎) und der Gehirnfunktion (Elektroenzephalographie‎, EEG). Veränderungen, die möglicherweise im Laufe der Therapie auftreten, können aufgrund solcher Ausgangsbefunde besser beurteilt werden. Umfangreiche Laboruntersuchungen dienen dazu, den Allgemeinzustand des Patienten zu überprüfen und festzustellen, ob durch die Leukämie die Funktionen einzelner Organe (zum Beispiel Nieren und Leber) beeinträchtigt sind oder Stoffwechselstörungen vorliegen, die vor oder während der Behandlung besonders berücksichtigt werden müssen. Im Hinblick auf eventuell notwendig werdende Bluttransfusion‎en muss eine Bestimmung der Blutgruppe‎ erfolgen.

Nicht alle Untersuchungen sind bei jedem Patienten notwendig. Ihr Behandlungsteam wird Sie darüber informieren, welche diagnostischen Verfahren bei Ihnen oder Ihrem Kind zur Therapieplanung erforderlich sind.

Behandlung

Besteht oder bestätigt sich der Verdacht auf eine akute lymphoblastische Leukämie (ALL), muss der Patient schnellstmöglich in eine kinderonkologische Behandlungseinrichtung überwiesen werden. Dort ist das hoch qualifizierte Fachpersonal (Ärzte, Fachpflegekräfte) auf die Behandlung krebskranker Kinder spezialisiert und mit den modernsten Therapieverfahren vertraut. Die Ärzte dieser Klinikabteilungen stehen in fachorientierten Arbeitsgruppen in ständiger, enger Verbindung miteinander und behandeln ihre Patienten nach gemeinsam entwickelten und stetig weiter verbesserten Therapieplänen.

Behandlungsmethoden

Im Zentrum der Behandlung von Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) steht die Chemotherapie‎. Man versteht darunter eine Behandlung mit zellwachstumshemmenden Medikamenten (Zytostatika). Bei manchen Patienten erfolgt zusätzlich eine Bestrahlung‎ des Zentralnervensystem‎s (Schädelbestrahlung), in bestimmten Fällen ist eine Hochdosis-Chemotherapie‎ mit anschließender Stammzelltransplantation‎ notwendig. Das Ziel der Behandlung besteht darin, die Leukämiezellen im Körper möglichst vollständig zu vernichten, so dass das Knochenmark‎ seine Funktion als Blut bildendes Organ wieder aufnehmen kann.

Die Intensität und Dauer der Chemotherapie, die Notwendigkeit einer Bestrahlung des zentralen Nervensystems oder einer Stammzelltransplantation sowie die Prognose‎ der Erkrankung richten sich unter anderem danach, an welcher ALL-Unterform der Patient erkrankt ist, wie stark sich die Leukämiezellen im Körper bereits ausgebreitet haben und wie die Leukämie auf die Therapie anspricht.

Behandlungsablauf

Die Behandlung eines Patienten mit ALL (Ausnahme: reife B-ALL) erfolgt heute grundsätzlich in vier großen Therapieabschnitten. Die vier Therapiephasen sind von unterschiedlicher Dauer und unterscheiden sich hinsichtlich der eingesetzten Medikamentenkombinationen sowie der Intensität und Zielsetzung der Behandlung.

1. die Induktionstherapie: Sie besteht aus einer besonders intensiven Chemotherapie und zielt darauf ab, innerhalb kurzer Zeit die Mehrzahl der Leukämiezellen zu vernichten, das heißt, eine Remission‎ herbeizuführen. Die Therapiedauer beträgt circa fünf bis acht Wochen.
2. die Konsolidierungs- und Intensivierungstherapie: Diese mehrmonatige (etwa zwei bis vier Monate dauernde) Therapiephase hat das Ziel, durch den Einsatz anderer Medikamentenkombinationen weitere Leukämiezellen zu vernichten und die Remission zu erhalten. Ein wichtiger Bestandteil dieser Therapiephase ist die vorbeugende (präventive) Behandlung des Zentralnervensystem‎s. Sie erfolgt meist in Form einer Medikamentengabe in den Nervenwasserkanal (intrathekale Chemotherapie‎), unter Umständen auch zusätzlich durch eine Strahlentherapie‎ des Kopfes (zum Beispiel wenn das Zentralnervensystem nachweislich befallen ist). Diese Behandlung soll verhindern, dass sich Leukämiezellen im Gehirn oder Rückenmark ansiedeln oder, was häufiger der Fall ist, weiter ausbreiten.
3. die Reinduktionstherapie: Dieser Therapieabschnitt ist ähnlich intensiv wie die Induktionstherapie. Er soll die vollständige Zerstörung aller Leukämiezellen sichern und so das Risiko eines Krankheitsrückfalls minimieren. Die Dauer der gesamten Reinduktionsphase kann zwischen mehreren Wochen und Monaten dauern, wobei sich intensive Behandlungsphasen mit Chemotherapiepausen abwechseln.
4. die Erhaltungs- oder Dauertherapie: Sie besteht aus einer milderen Chemotherapie und wird in der Regel so lange durchgeführt, bis eine Gesamt-Therapiedauer von zwei Jahren erreicht ist. Die Behandlung erfolgt vorwiegend ambulant‎. Ihr Ziel ist, durch die möglichst lange Therapiedauer all jene Leukämiezellen zu vernichten, die trotz der intensiven Behandlung überlebt haben.

Therapieoptimierungsstudien

Fast alle Kinder und Jugendlichen mit ALL werden in Deutschland im Rahmen von Therapieoptimierungsstudie‎n behandelt. Es handelt sich dabei um kontrollierte klinische Studien, die das Ziel haben, erkrankte Patienten nach dem jeweils aktuellsten Wissensstand zu behandeln und gleichzeitig die Behandlungsmöglichkeiten zu verbessern und weiter zu entwickeln.

Zurzeit gibt es in Deutschland, meist mit internationaler Beteiligung, die im Folgenden aufgeführten Therapiestudien zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit akuter lymphoblastischer Leukämie. Die beiden erstgenannten Studien sind für die gleiche Gruppe von Patienten konzipiert (ALL-Ersterkrankung, Alter zwischen 1 und 18 Jahren). Welches der beiden Studienprotokolle zur Anwendung kommt, hängt von der Klinik ab, in der der Patient behandelt wird. Bitte beachten Sie, dass Patienten mit reifer B-ALL hier nicht berücksichtigt sind, da sie wie Patienten mit reifen B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom‎en behandelt werden.

• Studie AIEOP-BFM ALL 2009: Internationale multizentrische Therapieoptimierungsstudie zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 18 Jahren mit ALL. An der Studie sind zahlreiche Kinderkliniken in ganz Deutschland sowie in Österreich, der Schweiz, Italien, der Tschechischen Republik, Israel und Australien beteiligt. Die deutsche Studienzentrale befindet sich am Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel (Studienleitung Prof. Dr. med. M. Schrappe). Die Studie AIEOP-BFM ALL 2009 ist die Nachfolgestudie der in 2010 abgeschlossenen Studie ALL-BFM 2000.
• Studie COALL-08-09 (COALL steht für Cooperative ALL-Studie): Multizentrische Therapieoptimierungsstudie der GPOH‎ zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 18 Jahren, die am 01.10.2010 angelaufen ist. An der Studie sind zahlreiche Kinderkliniken in ganz Deutschland beteiligt. Die Leitung der Studie hat Prof. Dr. med. M. Horstmann, Universitätsklinikum Hamburg.
• Studie INTERFANT-06: Internationale multizentrische Therapiestudie für Säuglinge im ersten Lebensjahr mit akuter lymphoblastischer Leukämie oder biphänotypischer Leukämie (Untergruppe der ALL). Die deutsche Studienzentrale befindet sich am Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, unter der Leitung von Prof. Dr. med. M. Schrappe.
• Studie EsPhALL: Internationale Studie für Patienten mit Philadelphia-positiver ALL, die im Rahmen der BFM-, COALL- oder INTERFANT-Studie behandelt werden (Studienleitung: Prof. Dr. med. M. Schrappe, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel).
• Register ALL-SZT BFM 2003: Seit Beendigung der Studie ALL-SZT BFM 2003 im September 2011 werden Patienten mit ALL, für die eine allogene Stammzelltransplantation‎ in Frage kommt, in einem Register erfasst, bis die Nachfolgestudie eröffnet werden kann. Die Behandlung erfolgt nach den bisherigen Therapieempfehlungen. Die Studienzentrale befindet sich am St. Anna Kinderspital in Wien unter der Leitung von Doz. Dr. Christina Peters.
• Studie ALL-REZ BFM 2002 (beendet): Die bisherige Therapieoptimierungsstudie für Kinder und Jugendliche mit Rückfall einer AML – die Studie ALL-REZ BFM 2002 – ist seit Anfang 2012 für die Patientenaufnahme geschlossen. Neue Studien und ein Register sind in Planung. Bis zur Eröffnung der Nachfolgestudien erfolgt die Behandlung nach Therapieempfehlungen der Studienzentrale. Die Studienzentrale befindet sich an der Klinik für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie der Charité Berlin (Studienleitung: Prof. Dr. med. Günter Henze, Studienkoordinator: Dr. Arend von Stackelberg).

Das Hauptziel aller Studien ist, die Therapie von ALL-Patienten weiter zu verbessern und therapiebedingte Nebenwirkungen zu reduzieren. Darüber hinaus wird durch die intensive Therapie begleitende Forschung das Wissen über die Erkrankung vertieft. Die gewonnenen Erkenntnisse sollen in zukünftige Behandlungskonzepte einfließen.

Prognose

Die Heilungschancen (Prognose) von Kindern und Jugendlichen mit ALL haben sich dank der großen Therapiefortschritte in den letzten drei Jahrzehnten deutlich verbessert. Die heute eingesetzten modernen Untersuchungsmethoden und intensiven, standardisierten Kombinationschemotherapien führen in den meisten Fällen dazu, dass fünf Jahre nach der Diagnosestellung etwa 90 % der an ALL erkrankten Kinder und Jugendlichen krankheitsfrei leben (5-Jahres-Überlebensraten).

Im Falle ungünstiger Prognosefaktoren‎ (zum Beispiel bei schlechtem Ansprechen der Erkrankung auf die Therapie, schwer zu behandelnder ALL-Unterform, hohen Leukozyten‎zahlen zum Zeitpunkt der Diagnose) liegen die Heilungschancen, trotz intensivierter Behandlung, deutlich unter 90 %.

Etwa 90 der jährlich ungefähr 550 bis 600 in Deutschland neu erkrankten Kindern und Jugendlichen mit ALL (das heißt, etwa jeder siebte Patient) erleiden einen Krankheitsrückfall (Rezidiv). Rezidive treten bei ALL-Patienten meist innerhalb der ersten zwei bis drei Jahre nach Diagnosestellung und nur noch sehr selten nach fünf Jahren auf. Die Heilungsaussichten sind generell wesentlicher ungünstiger als bei der Erstbehandlung, auch wenn bei einem Teil der Patienten durchaus noch gute Behandlungserfolge erzielt werden können. Die 5-Jahres-Überlebensraten liegen bei Kindern und Jugendlichen mit ALL-Rezidiv derzeit bei etwa 35 bis 40 %. Im Rahmen der derzeitigen Therapieoptimierungsstudie‎n und zukünftiger Studien sollen die Heilungsaussichten auch für diese Patienten weiter verbessert werden.

Anmerkung: Bei den genannten Heilungsraten handelt es sich um statistische Größen. Sie stellen nur für die Gesamtheit der an einer ALL erkrankten Patienten eine wichtige und zutreffende Aussage dar. Ob der einzelne Patient geheilt werden kann oder nicht, lässt sich aus der Statistik nicht vorhersagen. Eine Leukämieerkrankung kann selbst unter günstigsten beziehungsweise ungünstigsten Voraussetzungen ganz unerwartet verlaufen.

PDF-Datei der Patienten-Kurzinformation zur akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) (316KB)
Autor: Dipl.-Biol. Maria Yiallouros, Prof. Dr. med. Ursula Creutzig
Stand 18.07.2012