Autor: Maria Yiallouros, erstellt am: 11.02.2009, Freigabe: Prof. Dr. med. Frank Berthold, Zuletzt geändert: 05.07.2012 doi:10.1591/poh.neurobl.pa­t­in­fo.kurz.1.20120611 , Kurz-URL: www.kinderkrebsinfo.de/Neuroblastom_Kurzinfo

Krankheitsbild

Neuroblastome sind bösartige solide‎ Tumoren. Sie entstehen aus entarteten unreifen Zelle‎n des sympathischen Nervensystems [sympathisches Nervensystem‎], welches – als Teil des autonomen Nervensystems – die unwillkürlichen Funktionen wie Herz- und Kreislauf, Darm- und Blasentätigkeit steuert.

Neuroblastome können überall dort auftreten, wo sich sympathisches Nervengewebe befindet. Am häufigsten entstehen sie aber im Nebennierenmark‎ und im Bereich der Nervengeflechte beidseits der Wirbelsäule, im so genannten Grenzstrang‎. Wenn der Grenzstrang betroffen ist, können Neuroblastome auf jeder Höhe entlang der Wirbelsäule vorkommen: im Bauch-, Becken-, Brust- und Halsbereich. In der Mehrzahl der Fälle (zu etwa 70 %) befindet sich der Tumor im Bauchraum, etwa ein Fünftel der Tumoren liegen im Brust- und Halsbereich.

Manche Neuroblastome sind auf den Ursprungsort begrenzt, andere streuen in nahe gelegene Lymphknoten‎. Bei einem Teil der Patienten finden sich aber auch Absiedelungen der bösartigen Zellen (Metastasen) in Knochenmark‎, Knochen, entfernten Lymphknoten, in der Leber oder der Haut, seltener in Gehirn‎ oder Lunge. Eine Besonderheit der Neuroblastome ist, dass sie sich spontan zurückbilden können.

Häufigkeit

Neuroblastome machen fast 8 % aller Krebserkrankungen im Kindes- und Jugendalter aus. Sie sind nach den Tumoren des Zentralnervensystem‎s (ZNS-Tumor‎en, Hirntumoren) die häufigsten soliden Tumoren. In Deutschland erkranken nach Angaben des Deutschen Kinderkrebsregisters (Mainz) jährlich etwa 140 Kinder und Jugendliche bis zum vollendeten 14. Lebensjahr neu an einem Neuroblastom. Damit ist pro Jahr etwa eines von 100.000 Kindern unter 15 Jahren von dieser Krankheit betroffen.

Da Neuroblastome embryonal‎e Tumoren sind, kommen sie vor allem im frühen Kindesalter vor: 90 % der Patienten sind jünger als sechs Jahre alt. Am häufigsten betroffen sind, mit etwa 40 %, Neugeborene und Säuglinge im ersten Lebensjahr. Jungen erkranken etwas häufiger als Mädchen. Ein Neuroblastom kann aber auch bei älteren Kindern, Jugendlichen und im Einzelfall sogar bei Erwachsenen vorkommen.

Ursachen

Die Krankheit wird durch eine bösartige Veränderung (Entartung) von unreifen Zellen des sympathischen Nervensystems ausgelöst. Die Fehlentwicklung dieser noch nicht ausgereiften (embryonalen) Nervenzellen‎ beginnt möglicherweise bereits vor der Geburt und kann eine Folge von Chromosomen‎veränderungen und/oder Genveränderungen (Mutation‎en) sein. Eine Vererbung im eigentlichen Sinne wird nach dem derzeitigen Kenntnisstand der Forschung bei den meisten Patienten ausgeschlossen. Es gibt allerdings Familien, in denen Neuroblastome gehäuft auftreten. Das betrifft aber weniger als 1 % der Patienten.

Ob auch äußere Einflüsse (Umweltfaktoren, berufliche Belastung der Eltern, Medikamenteneinnahme, Nikotin- oder Alkoholkonsum während der Schwangerschaft) eine Rolle spielen können, ist bislang nicht erwiesen.

Krankheitszeichen

Viele Patienten mit Neuroblastom haben keine Krankheitszeichen (Symptom‎e). Bei ihnen wird der Tumor zufällig entdeckt, zum Beispiel bei einer Routineuntersuchung durch den Kinderarzt oder bei einer Ultraschall‎- oder Röntgenuntersuchung‎, die aus einem anderen Anlass durchgeführt wird. Beschwerden treten in der Regel erst dann auf, wenn das Tumorwachstum fortgeschritten ist, Tochtergeschwülste (Metastasen) auftreten oder umgebende Strukturen beeinträchtigt sind.

Darüber hinaus sind die Krankheitszeichen vielfältig. Sie variieren je nach Lage des Tumors oder der Metastase‎n. Tastbare Tumoren oder Metastasen können erste Symptome sein, bei manchen Kindern fällt eine Schwellung am Bauch oder am Hals auf. Tumoren des Bauchraumes oder der Nebenniere können durch Druck auf den Harnleiter einen Harnstau verursachen. Befindet sich der Tumor im Brustraum, kann es durch Druck auf die Lunge zu Luftnot kommen. Wirbelsäulennahe Tumoren können in den Wirbelsäulenkanal einwachsen und zu Lähmungserscheinungen führen. Bluthochdruck oder anhaltende Durchfälle können in seltenen Fällen durch die hormonelle Aktivität des Tumors entstehen. Bei Tumoren im Halsbereich kann das so genannte Horner-Syndrom‎ auftreten. Darunter versteht man ein Zurücksinken des Augapfels mit einseitig verkleinerter Pupille und hängendem Lid. Weitere Veränderungen im Bereich der Augen können Lidekchymose‎n und, bei fortgeschrittener Erkrankung, manchmal Blutergüsse um die Augen sein (so genanntes Brillenhämatom, Monokelhämatom). Eine seltene Verlaufsform ist das Neuroblastom mit Opsomyoklonus-Ataxie-Syndrom‎.

Allgemeine Symptome, die auf ein, häufig fortgeschrittenes, Neuroblastom hinweisen können, sind:

• Müdigkeit, Lustlosigkeit, Schwäche, Blässe
• anhaltendes mäßiges Fieber ohne erkennbare Ursache, Schwitzen
• Knoten oder Schwellungen an Bauch oder Hals; Lymphknotenschwellungen
• aufgetriebener, großer Bauch
• Verstopfung oder Durchfälle, Bauchkoliken
• Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen; infolgedessen Gewichtsverlust
• Knochenschmerzen

Das Auftreten eines oder mehrerer dieser Krankheitszeichen muss allerdings nicht bedeuten, dass ein Neuroblastom vorliegt. Viele dieser Symptome können auch vergleichsweise harmlose Ursachen haben. Bei Beschwerden ist es jedoch ratsam, so bald wie möglich einen Arzt zu konsultieren, um deren Ursache zu klären.

Krankheitsverläufe

Der Krankheitsverlauf eines Neuroblastoms ist individuell verschieden, bedingt vor allem durch das Wachstumsverhalten des Tumors und das Maß seiner Ausbreitung zum Zeitpunkt der Diagnose. So kann ein Neuroblastom bei Diagnosestellung auf seinen Ursprungsort begrenzt sein, es kann aber auch bereits Gewebe und Lymphknoten in der Umgebung befallen oder sich in weiter entfernten Organen angesiedelt haben.

Tumorwachstum und Metastasierung: Vor allem bei Kindern jenseits des ersten Lebensjahres wachsen Neuroblastome oft rasch und ungehemmt und verbreiten sich – meist über das Blutsystem, manchmal aber auch über das Lymphsystem [lymphatisches System‎] – im gesamten Körper. Es bilden sich Tochtergeschwülste (Metastasen), vorwiegend in Knochenmark‎ und Knochen, in der Leber, der Haut und in entfernten Lymphknoten‎.

Tumorausreifung: Manche Neuroblastome können allerdings auch – entweder spontan oder infolge einer Chemotherapie‎ – reife und somit weniger bösartige Tumorzellanteile entwickeln. Man bezeichnet diesen Prozess als Tumorausreifung oder Differenzierung‎. Die entsprechenden Tumoren werden "Ganglioneuroblastome" genannt. Sie enthalten zwar noch immer bösartige Zellen, wachsen aber entschieden langsamer als die rein bösartigen Neuroblastome.

Tumorrückbildung: Darüber hinaus gibt es Neuroblastome, die sich spontan zurückbilden (Tumorregression). Die Tumorzellen sterben dabei durch eine Art selbstausgelösten Zelltod ab, ein Vorgang, den die Wissenschaftler Apoptose‎ nennen. Die spontane Tumor-Rückbildung wird vor allem bei Neuroblastomen beobachtet, die im frühen Säuglingsalter auftreten und dem Tumorstadium 4S zugeordnet werden. Bei diesen Patienten führt oft eine Lebervergrößerung infolge ausgedehnter Metastase‎n zur Diagnose. Diese Metastasen können zunächst noch rasch an Größe zunehmen, dabei Bauchorgane und Lunge verdrängen und ein lebensbedrohliches Ausmaß erreichen. Dann können sie sich aber spontan oder nach einer mild dosierten Chemotherapie zurückbilden. Spontane Tumor-Regressionen kommen allerdings nicht nur im Tumorstadium 4S bei Säuglingen vor, sondern können auch bei Neuroblastomen der Stadien 1 bis 3 beobachtet werden.

Informationen zu den verschiedenen Krankheitsstadien eines Neuroblastoms erhalten Sie hier.

Diagnose

Findet der (Kinder-)Arzt durch Krankheitsgeschichte (Anamnese‎) und körperliche Untersuchung‎ Hinweise auf ein Neuroblastom, wird er den Patienten in ein Krankenhaus überweisen, das auf diese Form der Krebserkrankung spezialisiert ist (kinderonkologische Behandlungseinrichtung). Denn bei Verdacht auf ein Neuroblastom sind verschiedene Untersuchungen notwendig, zunächst um die Diagnose zu sichern, dann aber auch um festzustellen, um welche Form des Neuroblastoms es sich handelt und wie weit sich die Erkrankung ausgebreitet hat. Die Klärung dieser Fragen ist Voraussetzung für eine optimale Behandlung und Prognose‎ des Patienten.

Laboruntersuchungen: Für die Diagnosestellung spielen zunächst Laboruntersuchungen eine wichtige Rolle. Bei den meisten Patienten mit einem Neuroblastom findet man im Blut oder im Urin‎ erhöhte Werte bestimmter Substanzen, die als "Tumormarker‎" für die Krankheitsdiagnose (vor allem aber im weiteren Krankheitsverlauf für die Kontrolle des Therapieerfolgs) genutzt werden können. Wichtige Tumormarker beim Neuroblastom sind bestimmte Katecholamine‎ oder deren Abbauprodukte (Dopamin, Vanillinsäure, Homovanillinsäure) sowie die Neuronspezifische Enolase‎ (NSE).

Bild gebende Untersuchungen: Weitere Untersuchungen, die der Sicherung der Diagnose sowie der Abgrenzung eines Neuroblastoms von anderen Erkrankungen (wie Wilms-Tumor‎, Phäochromozytom‎) dienen, sind Bild gebende Verfahren‎: Bereits mit Hilfe einer Ultraschall‎untersuchung (Sonographie) können Lage und Größe der meisten Neuroblastome im Bauchraum oder im Halsbereich sehr gut sichtbar gemacht werden. Um auch sehr kleine Tumoren erkennen und die Beziehung zu benachbarten Strukturen (wie Organe, Blutgefäße, Nerven) besser beurteilen zu können, wird zusätzlich eine Magnetresonanztomographie‎ (MRT) mit und ohne Kontrastmittel‎ durchgeführt. In Einzelfällen kann an Stelle der MRT auch eine Computertomographie‎ (CT) in Frage kommen.

Untersuchungen zur Metastasensuche: Zum Nachweis beziehungsweise Ausschluss von Metastase‎n sowie zur weiteren Beurteilung des Primärtumor‎s erfolgt zudem eine MIBG-Szintigraphie‎, ergänzend oder alternativ können andere Methoden der Szintigraphie‎ angezeigt sein (zum Beispiel eine Skelett-Szintigraphie‎ bei Vorliegen von Knochen- oder Knochenmarkmetastasen). Da sich mit Hilfe der Szintigraphie ein sehr geringer Befall des Knochenmark‎s nicht feststellen lässt, ist bei allen Patienten die Entnahme von Knochenmark notwendig. Das Knochenmark wird mittels Knochenmarkpunktion‎ oder Knochenmarkstanzbiopsie‎ gewonnen, meist in Kurznarkose, und anschließend unter dem Mikroskop‎ und mit Hilfe von Spezialverfahren auf bösartige Zellen untersucht. Bei Patienten mit Metastasen wird auch eine MRT des Schädels durchgeführt, um einen Befall des Gehirns auszuschließen.

Gewebeentnahme (Biopsie): Prinzipiell ist die endgültige Sicherung der Diagnose nur durch eine feingewebliche Untersuchung von Tumorgewebe möglich. Die Entnahme von Tumormaterial erfolgt in der Regel mit der Operation. Molekulargenetische Untersuchungen (Molekulargenetik‎) erlauben Rückschlüsse auf das Maß der Bösartigkeit des Tumors. Denn bestimmte Veränderungen (Mutation‎en) in der Tumor-DNA‎) (wie die so genannte MYCN‎-Amplifikation‎ oder 1p-Deletion‎) korrelieren mit einer ungünstigen Prognose‎, während das Fehlen dieser Veränderungen oder andere Mutationen mit einer günstigeren Prognose einhergehen können.

Behandlungsvorbereitende Untersuchungen: Je nach Art der geplanten Behandlung können vor Therapiebeginn weitere Untersuchungen hinzukommen, um Zustand und Funktion bestimmter Organe zu überprüfen. Dazu gehören - insbesondere vor einer Chemotherapie - die Überprüfung der Herzfunktion (Elektrokardiographie‎ [EKG], Echokardiographie‎), der Hörfunktion (Audiometrie‎) und der Nierenfunktion, ein Nieren-Ultraschall oder auch eine Röntgenuntersuchung‎ der Hand, welche Aufschluss über das Wachstumsverhalten des Kindes gibt. Veränderungen, die möglicherweise im Laufe der Therapie auftreten, können aufgrund solcher Ausgangsbefunde besser beurteilt und bei der Behandlung entsprechend berücksichtigt werden.

Nicht alle der genannten Untersuchungen sind bei jedem Patienten notwendig. Andererseits können eventuell Untersuchungen hinzukommen, die hier nicht erwähnt wurden. Fragen Sie Ihren behandelnden Arzt oder das Behandlungsteam, welche Untersuchungen bei Ihrem Kind geplant sind und warum die jeweilige Untersuchung erforderlich ist.

Stadieneinteilung und Therapieplanung

Nachdem die Diagnose feststeht, erfolgt die Therapieplanung. Um eine möglichst individuelle, auf den Patienten zugeschnittene (risikoadaptierte) Behandlung durchführen zu können, berücksichtigt das Behandlungsteam bei der Planung bestimmte Faktoren, die die Prognose‎ des Patienten beeinflussen (so genannte Risiko- oder Prognosefaktoren‎).

Besonders wichtig in diesem Zusammenhang ist das Krankheitsstadium des Patienten. Es wird daran bemessen, wie weit sich der Tumor zum Zeitpunkt der Diagnose bereits im Körper ausgebreitet hat und wie gut er bei einer Operation entfernt werden kann. Weitere wichtige Prognosefaktoren sind außerdem das Alter des Patienten und die molekulargenetisch‎en Eigenschaften des Tumors, die Aufschluss über sein Wachstums- und Metastasierung‎sverhalten geben können (siehe Abschnitt "Diagnose"). All diese Faktoren fließen in die Behandlungsplanung ein mit dem Ziel, für jeden Patienten durch die Auswahl der jeweils adäquaten Therapie das bestmögliche Behandlungsergebnis zu erreichen.

Informationen zur Stadieneinteilung des Neuroblastoms und zu den bei der Therapieplanung berücksichtigten weiteren Prognosefaktoren finden Sie hier.

Behandlung

Die Behandlung eines Patienten mit Neuroblastom besteht in der Regel aus einer Kombination von Operation‎ und Chemotherapie‎. Wenn nach dieser Behandlung noch aktives Tumorgewebe vorhanden ist, kann sich daran eine Bestrahlung‎ der Tumorregion anschließen.

Weitere Therapieverfahren können ergänzend eingesetzt werden, zum Beispiel die Behandlung mit radioaktiv‎ markiertem Methyljodbenzylguanidin (MIBG-Therapie‎), eine Hochdosis-Chemotherapie‎ und nachfolgende autologe Stammzelltransplantation‎, auch Megatherapie genannt, und/oder eine Behandlung mit Retinsäure‎. Bei einem Teil der Patienten reicht zunächst auch die alleinige Beobachtung des Tumors aus (Beobachtung der erwarteten spontanen Tumorrückbildung). In diesem Fall werden – nach einer Gewebeentnahme zur feingeweblichen und molekulargenetisch‎en Untersuchung des Tumors – regelmäßige Kontrolluntersuchungen durchgeführt, um den Krankheitsverlauf zu überprüfen.

Bei einem Teil der Patienten reicht zunächst auch die alleinige Beobachtung des Tumors aus (Beobachtung der erwarteten spontanen Tumorrückbildung). In diesem Fall werden – nach einer Gewebeentnahme zur feingeweblichen und molekulargenetisch‎en Untersuchung des Tumors – regelmäßige Kontrolluntersuchungen durchgeführt, um den Krankheitsverlauf zu überprüfen.

Welche der genannten Verfahren in Frage kommen und in welcher Kombination, hängt in erster Linie von der Ausdehnung und Operabilität‎ des Tumors, seinem Wachstumsverhalten sowie vom Alter des Patienten ab (siehe Abschnitt „Therapieplanung“). Je weiter die Krankheit fortgeschritten ist und je größer das Risiko eines aggressiven Tumorwachstums oder auch eines Krankheitsrückfalles nach erfolgter Therapie ist, umso komplexer und intensiver wird letztlich die Therapie sein. Das Ziel der Behandlung ist, eine Heilung des Patienten zu erreichen und dabei das Risiko Therapie begleitender Nebenwirkungen und Spätfolgen so gering wie möglich zu halten.

Jeder Patient wird daher zu Beginn der Behandlung beziehungsweise nach der Operation und/oder Gewebeentnahme einer bestimmten Risiko- oder Therapiegruppe zugeordnet. Die aktuellen Behandlungsrichtlinien sehen eine Einteilung in drei Therapiegruppen vor: Beobachtungsgruppe, Mittlere Risikogruppe und Hochrisikogruppe. Für jede dieser Therapiegruppen gelten unterschiedliche Therapiepläne. Auf diese Weise kann eine auf den einzelnen Patienten abgestimmte, risikoangepasste Behandlung erfolgen.

Einzelheiten zu den verschiedenen Therapieplänen und Behandlungsmethoden finden Sie hier.

Therapieoptimierungsstudien

In den großen Behandlungszentren werden Kinder und Jugendliche mit einem Neuroblastom gemäß standardisierter Therapieprotokolle behandelt. Sie alle haben eine Verbesserung der Langzeitüberlebensraten bei gleichzeitiger Geringhaltung therapiebedingter Spätfolgen zum Ziel. Die Behandlung nach solchen Therapieprotokollen erfolgt in aller Regel im Rahmen von Therapieoptimierungsstudie‎n.

Zurzeit läuft in Deutschland eine Therapieoptimierungsstudie zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Neuroblastom: die Studie NB2004. Sie wird von der Neuroblastom-Studienzentrale der deutschen Fachgesellschaft für Krebserkrankungen im Kindes-​ und Jugendalter (Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, GPOH‎) durchgeführt. An der Studie sind zahlreiche Kinderkliniken und Behandlungseinrichtungen in ganz Deutschland beteiligt. Die Studienzentrale befindet sich an der Universitäts-Kinderklinik in Köln (Studienleitung: Prof. Dr. med. Frank Berthold).

Prognose

Die Heilungsaussichten lassen sich bei einem Neuroblastom für den Einzelfall nur schwer abschätzen. Sowohl das Ausmaß der Erkrankung als auch die Aggressivität des Tumors und das Alter des Patienten spielen eine Rolle. Eine gute Prognose‎ besteht bei Kindern mit dem Neuroblastom-Stadium 4S sowie in der Regel bei begrenzten Tumoren und bei jüngeren Kindern. Bei älteren Kindern mit metastasiertem Neuroblastom (Stadium 4) sind die Heilungsaussichten trotz intensiver Therapie noch immer ungünstig.